Fenilcetonuria (PKU)
La PKU surge por una mutación autosómica recesiva en el gen de la fenilalanina hidroxilasa (PAH), enzima hepática que
convierte la fenilalanina (Phe) en tirosina. Su deficiencia provoca acumulación de Phe en sangre, la cual se metaboliza
alternativamente a fenilpiruvato y fenilacetato, compuestos neurotóxicos. Estos metabolitos inhiben la síntesis de mielina y
neurotransmisores (dopamina, serotonina), además de competir con aminoácidos aromáticos para cruzar la barrera
hematoencefálica, generando retraso intelectual, convulsiones e hipopigmentación cutánea por déficit de tirosina (precursora
de melanina). El diagnóstico se confirma mediante tamiz neonatal (niveles de Phe >20 mg/dL en sangre) y análisis genético para
identificar mutaciones en PAH.
Enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce (MSUD)
Es un error innato del metabolismo de los aminoácidos ramificados (leucina, isoleucina, valina) debido a un defecto en el
complejo enzimático BCKD (branched-chain α-ketoacid dehydrogenase). La acumulación de estos aminoácidos y sus cetoácidos
derivados (como el α-cetoisocaproato) genera neurotoxicidad. La leucina, en particular, altera el transporte de otros
aminoácidos al cerebro, causando edema cerebral y bloqueo de la cadena respiratoria mitocondrial, lo que explica el letargo,
vómitos y el característico olor dulce en la orina. El diagnóstico se basa en niveles elevados de leucina en sangre (>1000 µmol/L),
perfil de aminoácidos y estudios enzimáticos que muestran actividad reducida de BCKD
Enfermedad de Niemann-Pick Tipo C
Es un trastorno lisosomal causado por mutaciones en los genes NPC1 o NPC2, esenciales para el transporte de colesterol y
lípidos desde los lisosomas al citoplasma. La acumulación de colesterol no esterificado en lisosomas altera la función celular,
especialmente en hepatocitos y neuronas. En el sistema nervioso, esto provoca estrés del retículo endoplásmico, disfunción
mitocondrial y acumulación de inclusiones neurofibrilares, manifestándose como hepatomegalia, ataxia y parálisis vertical de
la mirada. El diagnóstico incluye la prueba de filipina (tinción fluorescente de colesterol en fibroblastos) y secuenciación
genética de NPC1/NPC2.
, Intoxicación por Benceno
El benceno, metabolizado en el hígado a epóxidos como la hidroquinona, genera radicales libres que dañan el ADN y proteínas.
Su efecto más grave es la inhibición de la médula ósea, donde induce apoptosis de células madre hematopoyéticas, causando
anemia aplásica. Además, promueve mutaciones en genes como AML1 o TP53, aumentando el riesgo de leucemia mieloide
aguda. Los síntomas incluyen pancitopenia, fatiga y hemorragias. El diagnóstico se realiza midiendo ácido trans,trans-mucónico
en orina (>0.5 mg/g creatinina) y mediante biopsia de médula ósea que revela hipocelularidad.
Porfirias
Grupo de trastornos por déficit enzimáticos en la síntesis del hemo, como la deficiencia de porfobilinógeno desaminasa en la
porfiria aguda intermitente. La acumulación de precursores tóxicos (ácido δ-aminolevulínico, ALA, y porfobilinógeno, PBG) causa
neurotoxicidad (dolor abdominal, neuropatía) y fotosensibilidad cutánea. El ALA actúa como prooxidante, dañando neuronas,
mientras las porfirinas acumuladas en la piel reaccionan con la luz UV, generando radicales libres que destruyen tejidos. El
diagnóstico se basa en niveles elevados de PBG en orina (>4 mg/24h), pruebas de Watson-Schwartz y análisis enzimáticos en
eritrocitos.
Melanoma
El melanoma surge por mutaciones genéticas (como BRAF V600E) que activan oncogenes o inactivan supresores tumorales. La
activación constitutiva de la vía MAPK estimula la proliferación descontrolada de melanocitos. Estas células expresan
metaloproteasas (MMP-2, MMP-9) que degradan la matriz extracelular, facilitando la invasión y metástasis. Las lesiones
cutáneas asimétricas con bordes irregulares reflejan este crecimiento anárquico. El diagnóstico requiere biopsia (índice de
Breslow >1 mm) y detección de mutaciones BRAF mediante PCR.
Intoxicación por Metanol
El metanol se metaboliza en hígado a formaldehído y luego a ácido fórmico mediante la alcohol deshidrogenasa. El ácido fórmico
inhibe la citocromo c oxidasa (complejo IV mitocondrial), bloqueando la fosforilación oxidativa y causando acidosis metabólica.
La PKU surge por una mutación autosómica recesiva en el gen de la fenilalanina hidroxilasa (PAH), enzima hepática que
convierte la fenilalanina (Phe) en tirosina. Su deficiencia provoca acumulación de Phe en sangre, la cual se metaboliza
alternativamente a fenilpiruvato y fenilacetato, compuestos neurotóxicos. Estos metabolitos inhiben la síntesis de mielina y
neurotransmisores (dopamina, serotonina), además de competir con aminoácidos aromáticos para cruzar la barrera
hematoencefálica, generando retraso intelectual, convulsiones e hipopigmentación cutánea por déficit de tirosina (precursora
de melanina). El diagnóstico se confirma mediante tamiz neonatal (niveles de Phe >20 mg/dL en sangre) y análisis genético para
identificar mutaciones en PAH.
Enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce (MSUD)
Es un error innato del metabolismo de los aminoácidos ramificados (leucina, isoleucina, valina) debido a un defecto en el
complejo enzimático BCKD (branched-chain α-ketoacid dehydrogenase). La acumulación de estos aminoácidos y sus cetoácidos
derivados (como el α-cetoisocaproato) genera neurotoxicidad. La leucina, en particular, altera el transporte de otros
aminoácidos al cerebro, causando edema cerebral y bloqueo de la cadena respiratoria mitocondrial, lo que explica el letargo,
vómitos y el característico olor dulce en la orina. El diagnóstico se basa en niveles elevados de leucina en sangre (>1000 µmol/L),
perfil de aminoácidos y estudios enzimáticos que muestran actividad reducida de BCKD
Enfermedad de Niemann-Pick Tipo C
Es un trastorno lisosomal causado por mutaciones en los genes NPC1 o NPC2, esenciales para el transporte de colesterol y
lípidos desde los lisosomas al citoplasma. La acumulación de colesterol no esterificado en lisosomas altera la función celular,
especialmente en hepatocitos y neuronas. En el sistema nervioso, esto provoca estrés del retículo endoplásmico, disfunción
mitocondrial y acumulación de inclusiones neurofibrilares, manifestándose como hepatomegalia, ataxia y parálisis vertical de
la mirada. El diagnóstico incluye la prueba de filipina (tinción fluorescente de colesterol en fibroblastos) y secuenciación
genética de NPC1/NPC2.
, Intoxicación por Benceno
El benceno, metabolizado en el hígado a epóxidos como la hidroquinona, genera radicales libres que dañan el ADN y proteínas.
Su efecto más grave es la inhibición de la médula ósea, donde induce apoptosis de células madre hematopoyéticas, causando
anemia aplásica. Además, promueve mutaciones en genes como AML1 o TP53, aumentando el riesgo de leucemia mieloide
aguda. Los síntomas incluyen pancitopenia, fatiga y hemorragias. El diagnóstico se realiza midiendo ácido trans,trans-mucónico
en orina (>0.5 mg/g creatinina) y mediante biopsia de médula ósea que revela hipocelularidad.
Porfirias
Grupo de trastornos por déficit enzimáticos en la síntesis del hemo, como la deficiencia de porfobilinógeno desaminasa en la
porfiria aguda intermitente. La acumulación de precursores tóxicos (ácido δ-aminolevulínico, ALA, y porfobilinógeno, PBG) causa
neurotoxicidad (dolor abdominal, neuropatía) y fotosensibilidad cutánea. El ALA actúa como prooxidante, dañando neuronas,
mientras las porfirinas acumuladas en la piel reaccionan con la luz UV, generando radicales libres que destruyen tejidos. El
diagnóstico se basa en niveles elevados de PBG en orina (>4 mg/24h), pruebas de Watson-Schwartz y análisis enzimáticos en
eritrocitos.
Melanoma
El melanoma surge por mutaciones genéticas (como BRAF V600E) que activan oncogenes o inactivan supresores tumorales. La
activación constitutiva de la vía MAPK estimula la proliferación descontrolada de melanocitos. Estas células expresan
metaloproteasas (MMP-2, MMP-9) que degradan la matriz extracelular, facilitando la invasión y metástasis. Las lesiones
cutáneas asimétricas con bordes irregulares reflejan este crecimiento anárquico. El diagnóstico requiere biopsia (índice de
Breslow >1 mm) y detección de mutaciones BRAF mediante PCR.
Intoxicación por Metanol
El metanol se metaboliza en hígado a formaldehído y luego a ácido fórmico mediante la alcohol deshidrogenasa. El ácido fórmico
inhibe la citocromo c oxidasa (complejo IV mitocondrial), bloqueando la fosforilación oxidativa y causando acidosis metabólica.
