Hoorcolleges Medisch Wetenschappelijk Onderzoek 1
Slidecast voorkennis
Erfelijk materiaal ligt opgeslagen op chromosomen. Die weer bestaan uit opgekruld DNA, wat
weer bestaat uit opeenvolgende genen.
22 paren van de autosome chromosomen. Daarnaast nog de geslachtschromosomen.
In stamboom opeenvolgende genera@es met romeinse cijfers weergegeven. Personen van
links naar rechts met gewone cijfers.
Overervingspatronen:
• Autosomaal dominant (AD) --> vaak meerdere genera@es aangedaan, man-man
overdracht, mannen en vrouwen aangedaan, gemiddeld 50% aangedaan
• Autosomaal recessief (AR) --> 1 genera@e aangedaan, zowel mannen als vrouwen,
ongeveer 25% aangedaan, komen vaker voor bij consanguiniteit en in founder
popula@es (lijkt op dominante erfgang)
• X-gebonden recessief --> alleen mannen aangedaan (of vrouwen mild aangedaan),
vaak meerdere genera@es aangedaan, geen man-man overdracht
• X-gebonden dominant --> voor mannen ui@ng als x-gebonden recessief, soms lethaal
in mannen, geen man-man overdracht, alle dochters van aangedane man aangedaan.
• Y-gebonden --> alleen mannen aangedaan, alle zonen van aangedane mannen erven
aanleg, vaak oorzaak van mannelijke (sub)fer@liteit, indien op pseudoautosomale
regio (PAR): pseudoautosomale overerving
• Mitochondrieel --> 37 genen, 100k tot 1000k mtDNA moleculen in een eicel,
maternale overerving, alle kinderen aangedaan van aangedane moeder, wisselende
penetran@e en variabele expressie
• Mul@gene@sch/mul@factorieel --> ??? (emery’s elements of medical gene@cs)
27/11
Opening MWO1
Medisch wetenschappelijk onderzoek is onder te verdelen in 3 onderzoeksstromingen;
- Fundamenteel à genereren van nieuwe kennis over processen of structuren,
voornamelijk in het laboratorium (in vivo/in vitro), qua analysetechnieken veel
overlap met kwan@ta@ef onderzoek.
- Kwalita@ef --> doel: meer, diepgaande en
gevarieerde informa@e verkrijgen over
perspec@even, gedrag, mo@even en ervaringen
van onderzochten (open vragen, observeren)
- Kwan@ta@ef --> doel: verklaren, kwan@ficeren
(meten staat centraal, vaak gesloten vragen en
objec@eve teksten)
,Na 4 weken…..
Je moet hypothese kunnen opstellen, kunnen onderzoeken, weten welk onderzoeksdesign bij
de vraagstelling past, analyses uitvoeren, kansen en risico’s uitrekenen,
betrouwbaarheidsinterval kunnen berekenen en op basis hiervan kunnen zeggen of het
sta@s@sch significant is, data interpreteren.
(niet alle formules hoef je uit je hoofd te kennen, zie toetsinstruc@es Canvas)
1 op de 17 mensen in de Europese bevolking heea een zeldzame aandoening. 80% hiervan
betrea een gene@sche/erfelijke aandoening/ziekte.
Menselijk genoom bestaat uit 3,2 miljard basenparen en 20 000 genen. Een groot deel van
het genoom is hetzelfde bij mensen (99,6% is iden@ek).
‘Wat heb ik?’ Stambomen, vormen van overerving, aanpak in de spreekkamer
• > 10 000 ziektes bij de mens monogeen (sterk gene@sch bepaald)
o 40% van gezondheidszorg kinderen (met gene@sche aandoening)
o Herkenbaar (in pa@ënt of in zijn DNA)
o Belang voor prognose en familie
• Vrijwel alle aandoeningen gene@sche bijdrage, gemiddeld 49%
o Bijv.: astma 53%, depressie 34%, diabetes 50%
o Mul@factorieel: meerdere genen betrokken
• 1 op 17 Nederlanders heea een zeldzame ziekte, 80% monogeen overerfelijk
Typen onderzoek erfelijk materiaal:
• Diagnos@sch DNA onderzoek
• Voorspellend DNA onderzoek (familiaire aanleg) (presymptoma@sch)
• Dragerschapsonderzoek (gericht op nageslacht)
• Prenataal onderzoek
• Screenend onderzoek (bijv. hielprik)
• Farmacogene@sch onderzoek (niet in deze cursus)
• Onderzoek van DNA van kankercellen (niet in deze cursus)
Hoe pak je dat aan?
• Klacht --> anamnese
• Familieanamnese: stamboom tekenen, herkenning overervingspatroon, soms
medische gegevens opvragen.
• Lichamelijk onderzoek
• Herkenning aandoening?: literatuur in en databases erbij bekijken
• Gene@sche diagnos@ek inzemen
• Diagnose (hopelijk) (bijv. bij hela van de kinderen met verstandelijke beperking kan
een gene@sch oorzaak aangetoond worden, bij andere hela dus nog niet)
Complexere stambomen
• Verminderde penetran@e (komt niet bij iedereen tot ui@ng)
• Wisselende expressie (bij de 1 komt het anders tot ui@ng dan bij de ander)
, Gene@sche fenomenen:
• An@cipa@e
• Mozaïcisme (week 2)
• Imprin@ng (week 2)
• Uniparentale disomie (week 2)
Complicerende factoren om overervingspatroon te herkennen:
• De novo muta@es (vaak in dominant overervend gen) (= Een afwijking in een gen of
chromosoom voor een ziekte kan ook nieuw (de
novo) ontstaan. Dit kan gebeuren in een eicel of
zaadcel van de ouder, of bij de bevruch@ng.
Wanneer dit gebeurt, is iemand de eerste in de
familie met een erfelijke ziekte of
chromosoomafwijking.)
• Variabele expressie
• Verminderde/incomplete penetran@e
• An@cipa@e
• Beperkte familieanamnese (bijv. bij adop@e of geen contact met familie)
• Kiemcelmozaïcisme (lijkt alsof het de novo muta@e is, maar deze is al ontstaan in ei-
of zaadcellen, je zou dan denken dat het autosomaal recessief is, omdat meerdere
kinderen het kunnen hebben)
• Imprin@ng
• Repeat expansie (hangt samen met an@cipa@e)
Penetran@e (= sta@s@sch begrip dat weergeea hoe vaak het afwijkend fenotype wordt
vastgesteld bij individuen met het afwijkend genotype);
• Gedurende het leven kan het nog toenemen of iemand aangedaan is of niet (=
leeaijdsarankelijk penetran@e)
• Bij aandoeningen die vanaf de geboorte aanwezig zijn, kan het zijn dat een
aandoening verminderd penetrant is (niet iedereen die de aanleg heea, krijgt de
aandoening/ziekte)
Wisselende expressie;
• Aanleg voor borst- of eierstokkanker --> bij de een komt het tot ui@ng als borstkanker
bij de ander als eierstokkanker.
Veranderde penetran@e --> mensen hebben geen/verminderde klachten maar wel de aanleg
(verandert genotype) (dragers = niet penetrant)
Wisselende expressie --> verschillende klachten door dezelfde aanleg
An@cipa@e ;
• Fenomeen wat optreedt bij gene@sche aandoeningen die veroorzaakt worden door
een verlengde repeat (repeatexpansie)
• Een verlengde repeat wordt instabiel en kan zich in opeenvolgende genera@es
verlengen. Bij een langer wordend repeat raakt de genexpressie verstoord en dan
krijg je of een ander eiwit of dat het eiwit niet meer wordt afgelezen, omdat het eiwit
te lang is.
• Soms met name verlenging vanaf vader of vanaf moeder
Slidecast voorkennis
Erfelijk materiaal ligt opgeslagen op chromosomen. Die weer bestaan uit opgekruld DNA, wat
weer bestaat uit opeenvolgende genen.
22 paren van de autosome chromosomen. Daarnaast nog de geslachtschromosomen.
In stamboom opeenvolgende genera@es met romeinse cijfers weergegeven. Personen van
links naar rechts met gewone cijfers.
Overervingspatronen:
• Autosomaal dominant (AD) --> vaak meerdere genera@es aangedaan, man-man
overdracht, mannen en vrouwen aangedaan, gemiddeld 50% aangedaan
• Autosomaal recessief (AR) --> 1 genera@e aangedaan, zowel mannen als vrouwen,
ongeveer 25% aangedaan, komen vaker voor bij consanguiniteit en in founder
popula@es (lijkt op dominante erfgang)
• X-gebonden recessief --> alleen mannen aangedaan (of vrouwen mild aangedaan),
vaak meerdere genera@es aangedaan, geen man-man overdracht
• X-gebonden dominant --> voor mannen ui@ng als x-gebonden recessief, soms lethaal
in mannen, geen man-man overdracht, alle dochters van aangedane man aangedaan.
• Y-gebonden --> alleen mannen aangedaan, alle zonen van aangedane mannen erven
aanleg, vaak oorzaak van mannelijke (sub)fer@liteit, indien op pseudoautosomale
regio (PAR): pseudoautosomale overerving
• Mitochondrieel --> 37 genen, 100k tot 1000k mtDNA moleculen in een eicel,
maternale overerving, alle kinderen aangedaan van aangedane moeder, wisselende
penetran@e en variabele expressie
• Mul@gene@sch/mul@factorieel --> ??? (emery’s elements of medical gene@cs)
27/11
Opening MWO1
Medisch wetenschappelijk onderzoek is onder te verdelen in 3 onderzoeksstromingen;
- Fundamenteel à genereren van nieuwe kennis over processen of structuren,
voornamelijk in het laboratorium (in vivo/in vitro), qua analysetechnieken veel
overlap met kwan@ta@ef onderzoek.
- Kwalita@ef --> doel: meer, diepgaande en
gevarieerde informa@e verkrijgen over
perspec@even, gedrag, mo@even en ervaringen
van onderzochten (open vragen, observeren)
- Kwan@ta@ef --> doel: verklaren, kwan@ficeren
(meten staat centraal, vaak gesloten vragen en
objec@eve teksten)
,Na 4 weken…..
Je moet hypothese kunnen opstellen, kunnen onderzoeken, weten welk onderzoeksdesign bij
de vraagstelling past, analyses uitvoeren, kansen en risico’s uitrekenen,
betrouwbaarheidsinterval kunnen berekenen en op basis hiervan kunnen zeggen of het
sta@s@sch significant is, data interpreteren.
(niet alle formules hoef je uit je hoofd te kennen, zie toetsinstruc@es Canvas)
1 op de 17 mensen in de Europese bevolking heea een zeldzame aandoening. 80% hiervan
betrea een gene@sche/erfelijke aandoening/ziekte.
Menselijk genoom bestaat uit 3,2 miljard basenparen en 20 000 genen. Een groot deel van
het genoom is hetzelfde bij mensen (99,6% is iden@ek).
‘Wat heb ik?’ Stambomen, vormen van overerving, aanpak in de spreekkamer
• > 10 000 ziektes bij de mens monogeen (sterk gene@sch bepaald)
o 40% van gezondheidszorg kinderen (met gene@sche aandoening)
o Herkenbaar (in pa@ënt of in zijn DNA)
o Belang voor prognose en familie
• Vrijwel alle aandoeningen gene@sche bijdrage, gemiddeld 49%
o Bijv.: astma 53%, depressie 34%, diabetes 50%
o Mul@factorieel: meerdere genen betrokken
• 1 op 17 Nederlanders heea een zeldzame ziekte, 80% monogeen overerfelijk
Typen onderzoek erfelijk materiaal:
• Diagnos@sch DNA onderzoek
• Voorspellend DNA onderzoek (familiaire aanleg) (presymptoma@sch)
• Dragerschapsonderzoek (gericht op nageslacht)
• Prenataal onderzoek
• Screenend onderzoek (bijv. hielprik)
• Farmacogene@sch onderzoek (niet in deze cursus)
• Onderzoek van DNA van kankercellen (niet in deze cursus)
Hoe pak je dat aan?
• Klacht --> anamnese
• Familieanamnese: stamboom tekenen, herkenning overervingspatroon, soms
medische gegevens opvragen.
• Lichamelijk onderzoek
• Herkenning aandoening?: literatuur in en databases erbij bekijken
• Gene@sche diagnos@ek inzemen
• Diagnose (hopelijk) (bijv. bij hela van de kinderen met verstandelijke beperking kan
een gene@sch oorzaak aangetoond worden, bij andere hela dus nog niet)
Complexere stambomen
• Verminderde penetran@e (komt niet bij iedereen tot ui@ng)
• Wisselende expressie (bij de 1 komt het anders tot ui@ng dan bij de ander)
, Gene@sche fenomenen:
• An@cipa@e
• Mozaïcisme (week 2)
• Imprin@ng (week 2)
• Uniparentale disomie (week 2)
Complicerende factoren om overervingspatroon te herkennen:
• De novo muta@es (vaak in dominant overervend gen) (= Een afwijking in een gen of
chromosoom voor een ziekte kan ook nieuw (de
novo) ontstaan. Dit kan gebeuren in een eicel of
zaadcel van de ouder, of bij de bevruch@ng.
Wanneer dit gebeurt, is iemand de eerste in de
familie met een erfelijke ziekte of
chromosoomafwijking.)
• Variabele expressie
• Verminderde/incomplete penetran@e
• An@cipa@e
• Beperkte familieanamnese (bijv. bij adop@e of geen contact met familie)
• Kiemcelmozaïcisme (lijkt alsof het de novo muta@e is, maar deze is al ontstaan in ei-
of zaadcellen, je zou dan denken dat het autosomaal recessief is, omdat meerdere
kinderen het kunnen hebben)
• Imprin@ng
• Repeat expansie (hangt samen met an@cipa@e)
Penetran@e (= sta@s@sch begrip dat weergeea hoe vaak het afwijkend fenotype wordt
vastgesteld bij individuen met het afwijkend genotype);
• Gedurende het leven kan het nog toenemen of iemand aangedaan is of niet (=
leeaijdsarankelijk penetran@e)
• Bij aandoeningen die vanaf de geboorte aanwezig zijn, kan het zijn dat een
aandoening verminderd penetrant is (niet iedereen die de aanleg heea, krijgt de
aandoening/ziekte)
Wisselende expressie;
• Aanleg voor borst- of eierstokkanker --> bij de een komt het tot ui@ng als borstkanker
bij de ander als eierstokkanker.
Veranderde penetran@e --> mensen hebben geen/verminderde klachten maar wel de aanleg
(verandert genotype) (dragers = niet penetrant)
Wisselende expressie --> verschillende klachten door dezelfde aanleg
An@cipa@e ;
• Fenomeen wat optreedt bij gene@sche aandoeningen die veroorzaakt worden door
een verlengde repeat (repeatexpansie)
• Een verlengde repeat wordt instabiel en kan zich in opeenvolgende genera@es
verlengen. Bij een langer wordend repeat raakt de genexpressie verstoord en dan
krijg je of een ander eiwit of dat het eiwit niet meer wordt afgelezen, omdat het eiwit
te lang is.
• Soms met name verlenging vanaf vader of vanaf moeder
