Werkcollege 1
1. Bolpapaver (Papaver somniferum/ opium poppy)
Somniferum betekend slaapverwekkend, bolpapaver extracten
worden al meer dan 6000 jaar gebruikt voor medische redenen.
Zo werd het gebruikt als sterke pijnstiller (anesthesie), voor een
kalmerend effect (sedatie), astma of maag- en darmklachten.
Opium is het gedroogde melksap van de zaaddoos (seedpod) en
bevat alkaloïden. Alkaloïden zijn secondary metabolites: stoffen
gemaakt van primary metabolites door de plant. De functie van
secondary metabolites zijn niet voor groei, energie of
voortplanting, maar juist voor een secondary rol: verhoging van
de overlevingskans van de plant. De alkaloïden zorgen voor
afweer en bescherming tegen infecties.
Een paar van deze alkaloïden binden aan opioïde receptoren in
het centrale zenuwstelsel, de belangrijkste zijn de mu-receptor
(MOR), kappa receptor (KOR) en delta receptor (DOR). Effect van binding aan MOR is
analgesie (pijnstillend), afhankelijkheid (verslaving), ademhalingsdepressie, constipatie en
vermindering darmmotoriek. Effect KOR is analgesie en dysforie. Effect DOR is analgesie en
vermindering maagmotoriek.
Meest gebruikte toepassing= pijnstiller en kalmerend effect (sedatie). Het gedroogde latex
heet opium, de zaden heten maanzaad of poppyseeds. Belangrijkste inhoudsstoffen van
opium voor farmaceutisch gebruik zijn morfine, codeïne en noscapine. Twee ander minder
gebruikte alkaloiden zijn papaverine (spierontspanning) en thebaine (zwakke opioïde).
Codeïne zelf heeft een lage affiniteit voor de mu-receptor, het wordt gebruikt voor demping
van de hoestprikkel. Het is een pro-drug en wordt in de lever omgezet tot morfine door
vervanging van de methylgroep. Heroïne heeft een hogere permeabiliteit voor de BBB door
de hogere lipofiliteit.
Oxycodon is een semisynthetisch opiaat afkomstig van thebaine. Grijpt aan op de mu-
receptor en is een volle agonist (kan maximale effect bereiken).
Twee volledig synthetische opiaten zijn fentanyl en loperamide. Fentanyl is zeer lipofiel
(snelle werking, lage Tmax -> zeer verslavend) en erg sterk door de hoge receptoraffiniteit
(sterk effect bij lage dosis). Fentanyl is een pijnstiller, het bindt aan de mu-receptor in het
CZS. Loperamide is een substraat van de g-glycoproteine, het wordt actief uit de hersenen
gepompt en bindt dus alleen maar aan de mu-receptor in het enterisch zenuwstelsel. Effect
hiervan vermindering van darmperistaltiek, hierdoor verblijft ontlasting langer in de darmen
en wordt meer water onttrokken. Naloxon is een zeer sterke antagonist op de MOR, DOR en
KOR. Bij overdosis kan dit farmacon gebruikt worden om ademhalingsdepressie tegen te
gaan.
,OVERZICHT Papaver somniferum
Drug Effect Soort stof Log P
Morfine Sterke pijnstiller, sedatie, Alkaloïde en opiaat 0.9
ademhalingsdepressie,
constipatie
Thebaine Zwakke opiaat, niet veel Alkaloïde en opiaat
gebruikt als drug
Codeine Demping hoestprikkel Alkaloïde en opiaat 1.2
Papaverine Relaxatie spieren Alkaloïde, niet
opiaat
Noscapine Demping hoestprikkel Alkaloïde, niet 2 – 2.6
opiaat
Heroine Zelfde effect morfine maar Semi-syntetisch, 1.5 – 2.3
sterker derivaat morfine
Oxycodon Zelfde effect morfine maar Semi-syntetisch,
sterker derivaat thebaine
Fentanyl Zelfde effect morfine maar Syntetisch opioid
CRAZY sterker
Loperamide Bindt alleen op ENS, niet Syntetisch opioid
CZS. Effect is constipatie.
Naloxon Antagonist opioïde- Syntetisch
receptoren
Morfine- codeine- heroine- oxycodon- fentanyl- naloxon
, 2. Schietwilg (Salix alba/ white willow)
De schietwilg is een van de oudste analgetica, de werkzame stof is
salicylzuur. In de plant, voornamelijk de bast, zit salicine. Salicine
wordt in het lichaam omgezet tot salicylzuur. Vroeger werd het al
gebruikt tegen koorts. In de moderne medische wereld werd het
eerst onder de naam Aspirine gebruikt als pijnstiller, nu wordt het
als bloedverdunner gebruikt in de vorm van acetylsalicylzuur.
Salicylzuur remt het COX-enzym, dit is het enzym dat nodig is
voor prostaglandine productie. Het is niet specifiek, dus het remt
beide de COX-1 en COX-2 enzym. COX-1 enzym beschermt de
maagwand door aanmaak van mucin en bicarbonaat, en
verminderd zuuraanmaak.
Bij een lage dosis van salicylzuur wordt de COX-1 enzym aanwezig op bloedplaatjes
irreversibel geremd. Bloedplaatjes hebben geen celkern, dus er kunnen niet meer enzymen
gemaakt worden. Bij een lage dosis wordt de COX-1 enzym op de bloedplaatjes dus al
effectief geremd. De COX-1 enzym maakt prostaglandi Kinine ne H2 aan, wat het substraat
is voor een enzym die thromboxaan A2 (TXA2) aanmaakt. TXA2 is een signaalstof die bloed
laat samenklonteren. Bij een hogere dosis blokkeert het ook de COX enzymen op andere
cellen, hierdoor is het pijnstillend (minder prostaglandines), maar als bijwerking veroorzaakt
het maagzweren (maag minder beschermd).
Aspirine is een semi-syntetische drug, het verschil
is dat de alcohol is vervangen met een acetylgroep,
wat zorgt voor minder irritatie en het bindt
irreversibel aan de COX-1 enzym (salicylzuur
bindt reversibel). Log P salicylzuur is 2,26 en van
acetylsalicylzuur 1,3. Aspirin is hydrofieler omdat
het meer waterstofbruggen aan kan gaan, de twee
OH groepen in salicylzuren hebben een intramoleculaire waterstofbrug en kunnen dus geen
waterstofbrug vormen met water. Het is FUNCTIONEEL specifiek voor de COX-1 enzym,
de affiniteit is voor cox-1 en cox-2 hetzelfde, maar het is schijnbaar specifiek voor COX-1.
Omdat het dus bij een lage dosis al bloed verdunnend effect geeft (remming cox-1) maar niet
pijnstillend. Dit komt omdat bloedplaten geen nieuwe cox-enzymen kan aanmaken dus bij
een lage dosis heeft er al een grote inhibitie plaatsgevonden en dus een groot effect!
pKa van aspirine is 3,5 (carbonzuur). In de maag ongeladen en in de darm -1 lading. Lange
verblijvingsduur, hoog oplosvolume en goede bloedvoorziening -> genoeg opname. Alles is
meteen opgelost en beschikbaar voor opname, ook al gaat dit langzaam door lage diffussie
snelheid, er is genoeg tijd door lange verblijvingsduur. En door sink-conditions (goede
bloedvoorziening) is de diffusie snelheid optimaal.
1. Bolpapaver (Papaver somniferum/ opium poppy)
Somniferum betekend slaapverwekkend, bolpapaver extracten
worden al meer dan 6000 jaar gebruikt voor medische redenen.
Zo werd het gebruikt als sterke pijnstiller (anesthesie), voor een
kalmerend effect (sedatie), astma of maag- en darmklachten.
Opium is het gedroogde melksap van de zaaddoos (seedpod) en
bevat alkaloïden. Alkaloïden zijn secondary metabolites: stoffen
gemaakt van primary metabolites door de plant. De functie van
secondary metabolites zijn niet voor groei, energie of
voortplanting, maar juist voor een secondary rol: verhoging van
de overlevingskans van de plant. De alkaloïden zorgen voor
afweer en bescherming tegen infecties.
Een paar van deze alkaloïden binden aan opioïde receptoren in
het centrale zenuwstelsel, de belangrijkste zijn de mu-receptor
(MOR), kappa receptor (KOR) en delta receptor (DOR). Effect van binding aan MOR is
analgesie (pijnstillend), afhankelijkheid (verslaving), ademhalingsdepressie, constipatie en
vermindering darmmotoriek. Effect KOR is analgesie en dysforie. Effect DOR is analgesie en
vermindering maagmotoriek.
Meest gebruikte toepassing= pijnstiller en kalmerend effect (sedatie). Het gedroogde latex
heet opium, de zaden heten maanzaad of poppyseeds. Belangrijkste inhoudsstoffen van
opium voor farmaceutisch gebruik zijn morfine, codeïne en noscapine. Twee ander minder
gebruikte alkaloiden zijn papaverine (spierontspanning) en thebaine (zwakke opioïde).
Codeïne zelf heeft een lage affiniteit voor de mu-receptor, het wordt gebruikt voor demping
van de hoestprikkel. Het is een pro-drug en wordt in de lever omgezet tot morfine door
vervanging van de methylgroep. Heroïne heeft een hogere permeabiliteit voor de BBB door
de hogere lipofiliteit.
Oxycodon is een semisynthetisch opiaat afkomstig van thebaine. Grijpt aan op de mu-
receptor en is een volle agonist (kan maximale effect bereiken).
Twee volledig synthetische opiaten zijn fentanyl en loperamide. Fentanyl is zeer lipofiel
(snelle werking, lage Tmax -> zeer verslavend) en erg sterk door de hoge receptoraffiniteit
(sterk effect bij lage dosis). Fentanyl is een pijnstiller, het bindt aan de mu-receptor in het
CZS. Loperamide is een substraat van de g-glycoproteine, het wordt actief uit de hersenen
gepompt en bindt dus alleen maar aan de mu-receptor in het enterisch zenuwstelsel. Effect
hiervan vermindering van darmperistaltiek, hierdoor verblijft ontlasting langer in de darmen
en wordt meer water onttrokken. Naloxon is een zeer sterke antagonist op de MOR, DOR en
KOR. Bij overdosis kan dit farmacon gebruikt worden om ademhalingsdepressie tegen te
gaan.
,OVERZICHT Papaver somniferum
Drug Effect Soort stof Log P
Morfine Sterke pijnstiller, sedatie, Alkaloïde en opiaat 0.9
ademhalingsdepressie,
constipatie
Thebaine Zwakke opiaat, niet veel Alkaloïde en opiaat
gebruikt als drug
Codeine Demping hoestprikkel Alkaloïde en opiaat 1.2
Papaverine Relaxatie spieren Alkaloïde, niet
opiaat
Noscapine Demping hoestprikkel Alkaloïde, niet 2 – 2.6
opiaat
Heroine Zelfde effect morfine maar Semi-syntetisch, 1.5 – 2.3
sterker derivaat morfine
Oxycodon Zelfde effect morfine maar Semi-syntetisch,
sterker derivaat thebaine
Fentanyl Zelfde effect morfine maar Syntetisch opioid
CRAZY sterker
Loperamide Bindt alleen op ENS, niet Syntetisch opioid
CZS. Effect is constipatie.
Naloxon Antagonist opioïde- Syntetisch
receptoren
Morfine- codeine- heroine- oxycodon- fentanyl- naloxon
, 2. Schietwilg (Salix alba/ white willow)
De schietwilg is een van de oudste analgetica, de werkzame stof is
salicylzuur. In de plant, voornamelijk de bast, zit salicine. Salicine
wordt in het lichaam omgezet tot salicylzuur. Vroeger werd het al
gebruikt tegen koorts. In de moderne medische wereld werd het
eerst onder de naam Aspirine gebruikt als pijnstiller, nu wordt het
als bloedverdunner gebruikt in de vorm van acetylsalicylzuur.
Salicylzuur remt het COX-enzym, dit is het enzym dat nodig is
voor prostaglandine productie. Het is niet specifiek, dus het remt
beide de COX-1 en COX-2 enzym. COX-1 enzym beschermt de
maagwand door aanmaak van mucin en bicarbonaat, en
verminderd zuuraanmaak.
Bij een lage dosis van salicylzuur wordt de COX-1 enzym aanwezig op bloedplaatjes
irreversibel geremd. Bloedplaatjes hebben geen celkern, dus er kunnen niet meer enzymen
gemaakt worden. Bij een lage dosis wordt de COX-1 enzym op de bloedplaatjes dus al
effectief geremd. De COX-1 enzym maakt prostaglandi Kinine ne H2 aan, wat het substraat
is voor een enzym die thromboxaan A2 (TXA2) aanmaakt. TXA2 is een signaalstof die bloed
laat samenklonteren. Bij een hogere dosis blokkeert het ook de COX enzymen op andere
cellen, hierdoor is het pijnstillend (minder prostaglandines), maar als bijwerking veroorzaakt
het maagzweren (maag minder beschermd).
Aspirine is een semi-syntetische drug, het verschil
is dat de alcohol is vervangen met een acetylgroep,
wat zorgt voor minder irritatie en het bindt
irreversibel aan de COX-1 enzym (salicylzuur
bindt reversibel). Log P salicylzuur is 2,26 en van
acetylsalicylzuur 1,3. Aspirin is hydrofieler omdat
het meer waterstofbruggen aan kan gaan, de twee
OH groepen in salicylzuren hebben een intramoleculaire waterstofbrug en kunnen dus geen
waterstofbrug vormen met water. Het is FUNCTIONEEL specifiek voor de COX-1 enzym,
de affiniteit is voor cox-1 en cox-2 hetzelfde, maar het is schijnbaar specifiek voor COX-1.
Omdat het dus bij een lage dosis al bloed verdunnend effect geeft (remming cox-1) maar niet
pijnstillend. Dit komt omdat bloedplaten geen nieuwe cox-enzymen kan aanmaken dus bij
een lage dosis heeft er al een grote inhibitie plaatsgevonden en dus een groot effect!
pKa van aspirine is 3,5 (carbonzuur). In de maag ongeladen en in de darm -1 lading. Lange
verblijvingsduur, hoog oplosvolume en goede bloedvoorziening -> genoeg opname. Alles is
meteen opgelost en beschikbaar voor opname, ook al gaat dit langzaam door lage diffussie
snelheid, er is genoeg tijd door lange verblijvingsduur. En door sink-conditions (goede
bloedvoorziening) is de diffusie snelheid optimaal.
