Week 11: Jeuk, koorts en opgezette klieren
Pathologie
1. De student heeft kennis van en inzicht in de belangrijkste functionele aspecten van het
immuunsysteem en het lymfestelsel.
Primaire en secundaire lymfoïde organen
• Primaire: Beenmerg (voor B-cellen), thymus (voor T-cellen).
• Secundair: Milt, lymfeklieren, tonsillen, MALT (mucosa geassocieerd lymfoïde weefsel).
De lymfeklier is opgebouwd uit cortex (vooral B-lymfocyten), paracortex (vooral T-cellen), medulla
(plasmacellen), en de follikels. Antigenen komen binnen via afferente lymfevaten en reizen richting de
follikels.
Ontwikkelingsstappen
• Hematopoëtische stamcel → vroege lymfoïde progenitor → pro-B cel (kiemlijn configuratie)
→ pre-B cel (na positieve selectie, functionele BCR) → onvolwassen (immature) B cel (na
negatieve selectie, hierna verlaten beenmerg en naar milt) → volwassen (naïeve) B-cel (bij
verlaten milt).
Genetische diversiteit: VDJ-recombinatie (beenmerg)
• Het koppelen van willekeurige V segmenten aan willekeurige D en
J segmenten.
• Zware keten (Ch14): eerst recombinatie tussen D en J en
daarna tussen V en D segment.
• Terminale deoxynyleotidyltranserase (TdT-enzym) voegt
extra nucleotiden toe (junctional diversiteit)
• Lichte keten (kappa, Ch2/lambda, Ch22): alleen V en J
recombinatie
• Slechts functionele BCR’s (geen autoreactiviteit) overleven
selectie
• Positieve selectie (overleven bij geslaagde BCR): binding aan
surrogaat lichte keten.
• Negatieve selectie (eliminatie bij autoreactieve BCR’s): via
herschikking kappa/lambda genen, zo nodig apoptose.
Naïve B-cel: ongeveer 60% van de B-cellen krijgt een kappa-lichte keten, 40% lambda.
B-cel migratie en differentiatie in secundaire organen
Naïve B-cellen verlaten het beenmerg uitgerust met IgM als B-cel receptor. Ze reizen via het bloed
naar secundaire lymfoïde organen zoals de milt, lymfeklieren en MALT. Tijdens hun uitrijping kunnen
deze cellen differentiëren tot twee hoofdtypen: marginale zone B-cellen en folliculaire B-cellen.
, 1. Marginale zone B-cellen: ontwikkelen zich vooral in de milt en zijn daar gelegen in de
marginale zone van lymfoïde follikels, aan de grens van de witte en rode pulpa. Slechts een
klein deel van deze cellen bevindt zich in lymfeklieren en MALT. Marginale zone B-cellen
reageren voornamelijk op veelvoorkomende antigenen van bacteriële celwanden, zoals
polysachariden van Streptococcus pneumoniae. Ze kunnen snel differentiëren tot
plasmacellen, en daarvoor is geen hulp van T-cellen nodig (T-cel onafhankelijke respons). Dit
maakt ze tot een snelle verdedigingslinie tegen bacteriën in het bloed – vooral gekapselde
bacteriën. Personen zonder milt missen deze respons en lopen daarom een verhoogd risico
op ernstige infecties zoals meningitis en pneumonie
2. Folliculaire B-cellen: meest voorkomende B-cellen in secundaire lymfoïde organen (milt,
lymfeklieren, MALT). Ze vestigen zich in de follikels van deze weefsels en zijn gespecialiseerd
in T-cel afhankelijke, adaptieve immuunrespons. Na activatie migreren ze naar het
kiemcentrum voor affiniteitsrijping en klasse switching, wat leidt tot langdurig
immunologisch geheugen voor diverse antigenen.
Activatie B- en T-cel in de lymfeklier (intrafolliculaire cortex, primaire follikel)
Antigenen uit de lymfe komen de lymfeklier binnen via afferente lymfevaten, passeren de
subcapsulaire en trabeculaire sinussen en worden gepresenteerd aan T-cellen door dendritische
cellen. Wanneer de juiste T-helpercel wordt geactiveerd, kan op hetzelfde moment een B-cel het
betreffende antigeen herkennen (hetzij uit het bloed via HEV, hetzij achtergebleven in de cortex).
Sommige B-cellen kunnen vervolgens direct differentiëren tot plasmacellen en IgM produceren. Dit
is een snelle, maar minder specifieke en weinig gevarieerde reactie die vooral voorkomt bij T-cel
onafhankelijke antigenen of wanneer direct veel antilichaam nodig is.
Voor het verkrijgen van een specifieke, krachtige en langdurige antilichaamrespons migreren
(vooral folliculaire) B-cellen na activatie – samen met geactiveerde T-helpercellen – naar het
kiemcentrum. Hier worden hun BCR's door somatische hypermutatie verfijnd, ondergaan ze
klassewisseling en vindt selectie plaats, wat leidt tot antilichamen met hoge affiniteit en
immunologisch geheugen.
,Kiemcentrumreactie (vorming van secundaire follikel)
Wanneer geactiveerde folliculaire B-cellen samen met T-helpercellen naar het
centrum van een primaire follikel migreren, ontstaat een kiemcentrum
(“germinal center”). Dit kiemcentrum ligt centraal binnen de follikel en is
omgeven door de mantelzone. De mantelzone bestaat uit kleine, rustende
(niet-geactiveerde) B-cellen die door het groeiende kiemcentrum naar buiten
worden gedrukt. Je vindt de mantelzone dus als een donkere ring direct
rondom het lichte, centrale kiemcentrum in een secundaire follikel.
Binnen het kiemcentrum heb je 2 gebieden:
• In de donkere zone delen B-cellen (nu centroblasten) snel en
ondergaan ze somatische hypermutatie:
• AID-enzym induceert puntmutaties in het variabele deel van
hun immunoglobulinegen.
• Doel: affiniteit verhogen voor het antigeen.
• In de lichte zone worden (nu centrocyten) B-cellen getest op hun binding:
• Alleen bij stimulatie door zowel T-helpercellen als antigenen op dendritische cellen
overleven ze.
• Onvoldoende stimulatie → apoptose (resten via macrofagen)
Klasse switch recombinatie (NA positieve selectie)
Klasse switch recombinatie gebeurt na positieve selectie in de lichte zone van het kiemcentrum, dus
als B-cellen met hoge affiniteit geselecteerd zijn, en voldoende signalen van T-helpercellen (cytokines,
CD40L) krijgen. Hierbij wisselen overlevende B-cellen het constante deel van hun immunoglobuline
zware keten.
• Zo kan dezelfde B-cel, zonder verlies van antigeenherkenning, andere antilichaamklassen
aanmaken (bijv. IgG, IgA of IgE ipv IgM).
• Bindende specificiteit (VDJ) blijft gelijk, maar de effectorfunctie verandert (bv. IgA in mucosa,
IgG in bloed, IgE bij allergie).
Dus:
• Somatische hypermutatie & selectie ➔ dán klasse switching.
• Plaats: Kiemcentrum, lichte zone.
, Effectorfase: wat gebeurt er met de geselecteerde B-cellen?
Na affiniteitsrijping én (indien van toepassing) klasse switch
recombinatie, heeft een positief geselecteerde B-cel drie
opties:
1. Terug naar de donkere zone: Nog meer
delen/hypermuteren om de affiniteit verder te
verhogen.
2. Differentiatie tot plasmacel: Kiemcentrum verlaten; als
(vaak langlevende) plasmacel naar het beenmerg
migreren en daar jarenlang grote hoeveelheden
antistoffen produceren (effectieve
antilichaamproductie).
3. Differentiatie tot geheugen B-cel: Kiemcentrum
verlaten als langlevende geheugen B-cel, klaar voor een
snelle, secundaire reactie bij toekomstige infectie met
hetzelfde antigeen.
Samengevat in volgorde:
1. Antigeenherkenning en initiële activatie: buiten
kiemcentrum, in interfolliculaire cortex.
2. Migratie naar primaire follikel, omvorming tot
secundaire follikel/kiemcentrum.
3. In donkere zone (kiemcentrum): somatische
hypermutatie en snelle deling.
4. In lichte zone: selectie, dán (bij overleving) klasse
switch recombinatie.
5. Na selectie/klasse switch: effectorfase →
differentiatie tot plasmacel of geheugen B-cel (of
terug donkere zone voor verdere verbetering).
B-cel lymfomen
Lymfoom = een groep van veel verschillende kanker die afgeleid is van lymfocyten,
ofwel B, T en NK-cellen.
Hiervan komen B-cellymfomen het meest voor B cellen ondergaan mutaties door
het hele leven, T cellen alleen in de thymus vroeg in het leven.
B-cel lymfomen ontstaan meestal uit kiemcentrumcellen door fouten in de
processen VDJ-recombinatie, somatische hypermutatie en klasse switching. Bij B cel
lymfomen delen de tumorcellen dezelfde monoklonale B cel receptor. De eerste
mutatie zal typisch een klein groei voordeel van een enkele B cel induceren,
waardoor aanvullende genetische gebeurtenissen worden verkregen. Elk
opeenvolgende mutatie die voordelig is, zal he aantal monoklonale cellen vergroten.
Pathologie
1. De student heeft kennis van en inzicht in de belangrijkste functionele aspecten van het
immuunsysteem en het lymfestelsel.
Primaire en secundaire lymfoïde organen
• Primaire: Beenmerg (voor B-cellen), thymus (voor T-cellen).
• Secundair: Milt, lymfeklieren, tonsillen, MALT (mucosa geassocieerd lymfoïde weefsel).
De lymfeklier is opgebouwd uit cortex (vooral B-lymfocyten), paracortex (vooral T-cellen), medulla
(plasmacellen), en de follikels. Antigenen komen binnen via afferente lymfevaten en reizen richting de
follikels.
Ontwikkelingsstappen
• Hematopoëtische stamcel → vroege lymfoïde progenitor → pro-B cel (kiemlijn configuratie)
→ pre-B cel (na positieve selectie, functionele BCR) → onvolwassen (immature) B cel (na
negatieve selectie, hierna verlaten beenmerg en naar milt) → volwassen (naïeve) B-cel (bij
verlaten milt).
Genetische diversiteit: VDJ-recombinatie (beenmerg)
• Het koppelen van willekeurige V segmenten aan willekeurige D en
J segmenten.
• Zware keten (Ch14): eerst recombinatie tussen D en J en
daarna tussen V en D segment.
• Terminale deoxynyleotidyltranserase (TdT-enzym) voegt
extra nucleotiden toe (junctional diversiteit)
• Lichte keten (kappa, Ch2/lambda, Ch22): alleen V en J
recombinatie
• Slechts functionele BCR’s (geen autoreactiviteit) overleven
selectie
• Positieve selectie (overleven bij geslaagde BCR): binding aan
surrogaat lichte keten.
• Negatieve selectie (eliminatie bij autoreactieve BCR’s): via
herschikking kappa/lambda genen, zo nodig apoptose.
Naïve B-cel: ongeveer 60% van de B-cellen krijgt een kappa-lichte keten, 40% lambda.
B-cel migratie en differentiatie in secundaire organen
Naïve B-cellen verlaten het beenmerg uitgerust met IgM als B-cel receptor. Ze reizen via het bloed
naar secundaire lymfoïde organen zoals de milt, lymfeklieren en MALT. Tijdens hun uitrijping kunnen
deze cellen differentiëren tot twee hoofdtypen: marginale zone B-cellen en folliculaire B-cellen.
, 1. Marginale zone B-cellen: ontwikkelen zich vooral in de milt en zijn daar gelegen in de
marginale zone van lymfoïde follikels, aan de grens van de witte en rode pulpa. Slechts een
klein deel van deze cellen bevindt zich in lymfeklieren en MALT. Marginale zone B-cellen
reageren voornamelijk op veelvoorkomende antigenen van bacteriële celwanden, zoals
polysachariden van Streptococcus pneumoniae. Ze kunnen snel differentiëren tot
plasmacellen, en daarvoor is geen hulp van T-cellen nodig (T-cel onafhankelijke respons). Dit
maakt ze tot een snelle verdedigingslinie tegen bacteriën in het bloed – vooral gekapselde
bacteriën. Personen zonder milt missen deze respons en lopen daarom een verhoogd risico
op ernstige infecties zoals meningitis en pneumonie
2. Folliculaire B-cellen: meest voorkomende B-cellen in secundaire lymfoïde organen (milt,
lymfeklieren, MALT). Ze vestigen zich in de follikels van deze weefsels en zijn gespecialiseerd
in T-cel afhankelijke, adaptieve immuunrespons. Na activatie migreren ze naar het
kiemcentrum voor affiniteitsrijping en klasse switching, wat leidt tot langdurig
immunologisch geheugen voor diverse antigenen.
Activatie B- en T-cel in de lymfeklier (intrafolliculaire cortex, primaire follikel)
Antigenen uit de lymfe komen de lymfeklier binnen via afferente lymfevaten, passeren de
subcapsulaire en trabeculaire sinussen en worden gepresenteerd aan T-cellen door dendritische
cellen. Wanneer de juiste T-helpercel wordt geactiveerd, kan op hetzelfde moment een B-cel het
betreffende antigeen herkennen (hetzij uit het bloed via HEV, hetzij achtergebleven in de cortex).
Sommige B-cellen kunnen vervolgens direct differentiëren tot plasmacellen en IgM produceren. Dit
is een snelle, maar minder specifieke en weinig gevarieerde reactie die vooral voorkomt bij T-cel
onafhankelijke antigenen of wanneer direct veel antilichaam nodig is.
Voor het verkrijgen van een specifieke, krachtige en langdurige antilichaamrespons migreren
(vooral folliculaire) B-cellen na activatie – samen met geactiveerde T-helpercellen – naar het
kiemcentrum. Hier worden hun BCR's door somatische hypermutatie verfijnd, ondergaan ze
klassewisseling en vindt selectie plaats, wat leidt tot antilichamen met hoge affiniteit en
immunologisch geheugen.
,Kiemcentrumreactie (vorming van secundaire follikel)
Wanneer geactiveerde folliculaire B-cellen samen met T-helpercellen naar het
centrum van een primaire follikel migreren, ontstaat een kiemcentrum
(“germinal center”). Dit kiemcentrum ligt centraal binnen de follikel en is
omgeven door de mantelzone. De mantelzone bestaat uit kleine, rustende
(niet-geactiveerde) B-cellen die door het groeiende kiemcentrum naar buiten
worden gedrukt. Je vindt de mantelzone dus als een donkere ring direct
rondom het lichte, centrale kiemcentrum in een secundaire follikel.
Binnen het kiemcentrum heb je 2 gebieden:
• In de donkere zone delen B-cellen (nu centroblasten) snel en
ondergaan ze somatische hypermutatie:
• AID-enzym induceert puntmutaties in het variabele deel van
hun immunoglobulinegen.
• Doel: affiniteit verhogen voor het antigeen.
• In de lichte zone worden (nu centrocyten) B-cellen getest op hun binding:
• Alleen bij stimulatie door zowel T-helpercellen als antigenen op dendritische cellen
overleven ze.
• Onvoldoende stimulatie → apoptose (resten via macrofagen)
Klasse switch recombinatie (NA positieve selectie)
Klasse switch recombinatie gebeurt na positieve selectie in de lichte zone van het kiemcentrum, dus
als B-cellen met hoge affiniteit geselecteerd zijn, en voldoende signalen van T-helpercellen (cytokines,
CD40L) krijgen. Hierbij wisselen overlevende B-cellen het constante deel van hun immunoglobuline
zware keten.
• Zo kan dezelfde B-cel, zonder verlies van antigeenherkenning, andere antilichaamklassen
aanmaken (bijv. IgG, IgA of IgE ipv IgM).
• Bindende specificiteit (VDJ) blijft gelijk, maar de effectorfunctie verandert (bv. IgA in mucosa,
IgG in bloed, IgE bij allergie).
Dus:
• Somatische hypermutatie & selectie ➔ dán klasse switching.
• Plaats: Kiemcentrum, lichte zone.
, Effectorfase: wat gebeurt er met de geselecteerde B-cellen?
Na affiniteitsrijping én (indien van toepassing) klasse switch
recombinatie, heeft een positief geselecteerde B-cel drie
opties:
1. Terug naar de donkere zone: Nog meer
delen/hypermuteren om de affiniteit verder te
verhogen.
2. Differentiatie tot plasmacel: Kiemcentrum verlaten; als
(vaak langlevende) plasmacel naar het beenmerg
migreren en daar jarenlang grote hoeveelheden
antistoffen produceren (effectieve
antilichaamproductie).
3. Differentiatie tot geheugen B-cel: Kiemcentrum
verlaten als langlevende geheugen B-cel, klaar voor een
snelle, secundaire reactie bij toekomstige infectie met
hetzelfde antigeen.
Samengevat in volgorde:
1. Antigeenherkenning en initiële activatie: buiten
kiemcentrum, in interfolliculaire cortex.
2. Migratie naar primaire follikel, omvorming tot
secundaire follikel/kiemcentrum.
3. In donkere zone (kiemcentrum): somatische
hypermutatie en snelle deling.
4. In lichte zone: selectie, dán (bij overleving) klasse
switch recombinatie.
5. Na selectie/klasse switch: effectorfase →
differentiatie tot plasmacel of geheugen B-cel (of
terug donkere zone voor verdere verbetering).
B-cel lymfomen
Lymfoom = een groep van veel verschillende kanker die afgeleid is van lymfocyten,
ofwel B, T en NK-cellen.
Hiervan komen B-cellymfomen het meest voor B cellen ondergaan mutaties door
het hele leven, T cellen alleen in de thymus vroeg in het leven.
B-cel lymfomen ontstaan meestal uit kiemcentrumcellen door fouten in de
processen VDJ-recombinatie, somatische hypermutatie en klasse switching. Bij B cel
lymfomen delen de tumorcellen dezelfde monoklonale B cel receptor. De eerste
mutatie zal typisch een klein groei voordeel van een enkele B cel induceren,
waardoor aanvullende genetische gebeurtenissen worden verkregen. Elk
opeenvolgende mutatie die voordelig is, zal he aantal monoklonale cellen vergroten.
