The Immune System 4th edition – Exam 2 (Exam 1 + Chapters 8, 9, 11 and 12)
Chapter 8 – T Cell-Mediated Immunity
T-cell activation = T-cell priming.
De myeloid dendritische cellen vangen antigenen op de plek van infectie en brengen deze naar secundair lymfeweefsel waar
het wordt gepresenteerd aan naïve T cellen. Infecties op huid/perifere weefsels → draining lymph nodes. Infecties in bloed →
milt. Infecties in mucosale weefsels → MALT.
Beweging van dendritische cel naar secundair lymfeknoop wordt bijgestaan door veranderingen in celoppervlakte moleculen,
functies en morfologie. Verliezen kenmerken van antigen opname en processing maar krijgen capaciteit om naïve T cellen te
activeren. Immature dendritic cells: dendritische cellen in perifere weefsels. Mature dendritic cells/activated dendritic cells:
dendritische cellen in lymfeknopen → dendrieten erg ontwikkelt voor interactie met T cellen. In lymfe-
knoop ook macrofagen die lymfe filteren om te voorkomen dat pathogenen door heel het lichaam worden
verspreid via lymfe.
Dendritische cellen presenteren componenten
van pathogenen op MHC class II. Verschillende
routes van verkrijgen van deze componenten:
- Receptor-mediated endocytosis: vangen
van bacterie en virusdeeltjes die worden
afgebroken in lysosomen = micropinocytosis =
internalisatie van klein volume van extracellulaire
vloeistof.
- Macropinocytosis: niet-specifieke opname
van groter volume van extracellulaire vloeistof
(geen receptor).
Routes voor presentatie op MHC class I:
- Virale infectie
- Cross-presentatie van exogene virale antigenen → voor virussen die geen dendritische cellen infecteren maar wel een
CD8 T-cel response te stimuleren.
- Overdracht van virale antigenen van geïnfecteerde dendritische cel naar resident dendritische cel (als de andere te “ziek”
is om te kunnen presenteren).
Effecten van activatie van dendritische cel (d.m.v. TLRs): efficiëntie van antigen opname, processing en presentatie op MHC
class II wordt verhoogd + CCR7 expressie op het celoppervlak → receptor voor CCL21 chemokine die dendritische cel naar
secundair lymfeweefsel leidt → zorgen ook voor maturatie van dendritische cellen.
Naïve T cellen komen in lymfeknoop aan via bloed → binden aan endotheelcellen van HEV (high endothelial venules) en
squeezen door de bloedvatwand en komen binnen in de T-cell area/T-cell zone. Hier komen ze mature dendritic cells tegen en
hun TCRs analyseren peptide:MHC complex op dendritische cel. Wanneer ze binden wordt de T-cel geactiveerd.
Naïve T cellen kunnen ook in T-cel zone terecht komen d.m.v. de afferente lymf. Wanneer een naïve T cel niet zijn specifieke
antigen tegenkomt in een lymfeknoop kan het via de efferente lymf naar een “downstream” lymfeknoop gaan. Voor elke
infectie, 1 in 104-106 T cellen is specifiek voor dat bepaalde pathogeen → Circulerende naïve T cellen hebben lange levensduur
(jaren) → komen langs alle lymfeknopen.
Homing = proces waarbij naïve T cellen het bloed verlaten en T-cel zone van lymfeknoop binnenkomen. T-cel homing wordt
geregeld door CCL21 en CCL19 → chemokines gesecreteerd door stromale/dendritische cellen in T-cel area. CCR7 op naïve T
cellen bindt aan CCL21 en CCL19.
T-cel maakt veel interacties met endotheelcellen (HEV). Bv:
L-selectin op T-cel bindt aan CD34 op endotheelcellen (HEV).
Coöperatieve effect van al deze reacties zorgt dat T cel
vertraagt en hecht aan HEV oppervlakte. Contact wordt
versterkt door LFA-1 (T-cel) die bindt aan ICAM-1 en ICAM-2.
Door al deze interacties kan het door het endotheel verder
naar secundaire lymfeweefsel → diapedesis. Hier maakt de
T-cel interacties met de dendritische cellen: LFA-1 (T-cel) bindt
aan ICAM-1 en ICAM-2 (dendr.). LFA-1 (dendr.) bindt aan
ICAM-3 (T-cel). ICAM-3 bindt ook DC-SIGN → adhesiemolecuul
uniek voor geactiveerde dendritische cellen. Adhesie wordt versterkt door CD2 (T-cel) die bindt aan LFA-3 (dendr.). Door deze
interacties kan de T-cel het peptide:MHC complex bestuderen. Wanneer de TCR specifiek hiervoor is signaleert die naar de cel
dat het zich moet voorbereiden voor activatie. Conformationele verandering in LFA-1 (T-cel) moleculen die affiniteit voor
ICAMs verhoogt → stabiliseert interactie tussen T-cel en dendritische cel →
vormen een conjugate/cognate pair. T-cel prolifereert en nakomelingen
differentiëren in effector cellen. Receptor op T cel herkent sphingosine 1-
phosphate (S1P) → concentratie het laagst in de T-cel areas en verhoogt richting
efferente lymf. T-cellen met deze receptor verlaten de lymfeknoop (effector cellen
+ cellen die hun antigen niet hebben gevonden).
Interactie van TCR en co-receptor (CD4/CD8) met peptide:MHC is niet genoeg
→ hebt co-stimulatory signal nodig. Zonder dit signaal kan de T-cel niet delen of
, The Immune System 4th edition – Exam 2 (Exam 1 + Chapters 8, 9, 11 and 12)
overleven. CD28 → receptor op T-cel die zorgt voor dit signaal, ligand op dendritische cel is B7 molecule.
B7 = co-stimulatory molecule. CD28 = co-stimulatory receptor. Antigen receptor, co-receptor en co-
stimulatory receptor zijn alle nodig voor de naïve T-cel om te prolifereren en differentiëren in effector
cellen. Signaal van antigen receptor en co-receptor = signaal 1. Van co-stimulatory = signaal 2.
Alleen dendritische cellen, macrofagen en B cellen hebben co-stimulatory molecules op hun oppervlak →
kunnen alleen signaal 2 geven. Deze professionele antigen presenterende cellen hebben B7 alleen tot
expressie in aanwezigheid van infectie. Een extra B7 receptor komt tot expressie in geactiveerde T cellen
→ CTLA4 → bindt sterker dan CD28 en remt activatie en proliferatie van T-cellen.
Interleukin-2 (IL-2) gen wordt aan gezet in geactiveerde T cellen → essentieel voor proliferatie en
differentiatie. Het wordt gemaakt en gesecreteerd door geactiveerde T cellen → werkt op de cellen die het zelf maken =
autocrien. IL-2 receptor op naïve T cellen bindt IL-2 met lage affiniteit. IL-2 receptor op geactiveerde T cellen bindt IL-2 met
hoge affiniteit (door toevoegen van subunit) → reageren meer op (eigen gemaakte) IL-2.
Cyclosporin A, tacrolimus en rapamycine worden gebruikt om transplantafstoting te voorkomen. Deze medicijnen inhiberen IL-
2 productie → voorkomen activatie en differentiatie van naïve T cellen → ontvanger van transplantaat maakt geen adaptive
immune response.
In naïve T cel populaties zijn er altijd cellen die specifiek zijn voor self antigens → zijn negatieve selectie ontsnapt omdat hun
self-antigen niet in de thymus tot expressie komt. Als zo’n cel zijn antigen tegenkomt, is dat bijna altijd op een cel die geen B7
heeft → zonder co-stimulatie treedt de T cel in een staat van anergy: kan niet meer reageren op externe signalen → kan niet
worden gered door cel met wel B7 en specifieke antigen → perifere self tolerance
Anergic cellen kunnen (o.a.) geen IL-2 meer maken.
Adjuvants (microbiële componenten) zorgen voor co-stimulatory activiteit in
dendritische cellen. Immunisatie met puur eiwit antigen zorgt voor anergy in
antigen-specifieke T cellen → voorkomt adaptive immuunresponse. Adjuvant
moet dus worden toegevoegd in vaccin om adaptive immuunresponse te
krijgen.
CD4 T cellen helpen andere cellen van het immuunsysteem om pathogenen
aan te vallen → CD4 T cel vormt cognate pair met target cel. Weefsel waar
infectie plaatsvindt, pathogeen en innate immuunresponse zal differentiatie
van helper CD4 T cellen promoten met functies die het best geschikt zijn voor
de infectie. CD4 T cel populatie erg heterogeen: verschillende combinaties van cell-surface markers en cytokines. 5 typen CD4
helper cellen gebaseerd op cytokines en transcriptiefactoren die hun differentiatie induceren/bepalen, cytokines die ze maken
en cellen die ze helpen: TH1, TH17, TH2 cells, T follicular helper cells (TFH) en regulatory T cells (Treg).
TH1 helpen macrofagen reageren op intracellulaire bacteriële infecties en virale infecties.
TH17 helpen neutrofielen reageren op extracellulaire bacteriële en schimmelinfecties.
TH2 helpen eosino-, basofielen, mast cellen en B cellen reageren op parasiet
infecties. TFH zijn verantwoordelijk voor activatie van naïve B cellen en hun
differentiatie in plasmacellen. Treg beheersen en limiteren activiteit van andere
typen CD4 en CD8 effector T cellen.
Pathway van differentiatie die een geactiveerde naïve T cel neemt, wordt bepaald
door de cytokines in gebied van T-cel en gekoppelde dendritische cel die zijn
ontwikkeling leidt. IL-12 en IFN- γ worden als eerst gemaakt tijdens innate
immune response → pathway van TH1 cellen → produceert zelf ook deze
cytokines → positieve feedback. In het algemeen genereren TH2 geen ontsteking,
maar bevorderen herstel van beschadigde weefsels door ontsteking. Begunstigen
daarnaast productie van IgE. TH17 secreteren IL-17 die bindt aan receptor op
epitheel- en stromacellen → secreteren o.a. CXCL8 die neutrofielen naar geïnfecteerd weefsel rekruteren. TH17 komt veel voor
in huid en darm mucosa. TFH cellen werken samen met naïve B cellen om antilichaamresponse te initiëren → gaan naar follicles
in B-cel gebieden door binding van CXCL13 aan CXCR5 receptor. Cytokines gesecreteerd door TFH leiden isotype switching. Treg
limiteert weefselbeschadiging en zorgen voor herstel. Treg onderscheid zich d.m.v. CD25 celoppervlakte eiwit.
Bij sommige T cellen is de cytokine voor differentiatie hetzelfde als die ze secreteren → positieve feedback.
TH1 wordt dominant (polarized TH1 response) → cell-mediated immunity. Polarized TH2 response → humoral immunity.
Naïve CD8 T cellen hebben een sterkere activatie nodig dan CD4 T cellen. CD4 interacteert met relatief weinig targetceltypen,
CD8 met juist heel veel en CD8 is erg destructief → heeft sterkere co-stimulatory activiteit nodig dan CD4. Voor sommige virale
infecties is de interactie met de naïve CD8 T cel en dendritische cel die zijn peptide op MHC class I presenteert (+ co-
stimulatory signal) genoeg voor activatie. Beide synthetiseren IL-2 en zijn hoge-affiniteitsreceptor → CD8 T cel prolifereert en
differentieert. Voor andere virale infecties is dit niet genoeg → hebben hulp van virus-specifieke effector CD4 T cellen nodig →
geven nodige IL-2 om de activatie te beginnen. Dendritische cel moet interacteren met CD4 T cel via MHC class II en met CD8 T
cel via MHC class I. IL-2 van CD4 bindt aan IL-2 receptor op CD8 T, geïnduceerd door interactie met dendritische cel.
CD8 T cellen worden zo alleen geactiveerd als bewijs voor infectie ondubbelzinnig is.
Na voltooiing van differentiatie in secundair lymfeweefsel betreden effector T cellen de circulatie, op zoek naar plekken van
infectie. CD4 TFH blijven in lymfeweefsel (B-cel area). Differentiatie in effector T cellen verandert ook celoppervlakte moleculen
Chapter 8 – T Cell-Mediated Immunity
T-cell activation = T-cell priming.
De myeloid dendritische cellen vangen antigenen op de plek van infectie en brengen deze naar secundair lymfeweefsel waar
het wordt gepresenteerd aan naïve T cellen. Infecties op huid/perifere weefsels → draining lymph nodes. Infecties in bloed →
milt. Infecties in mucosale weefsels → MALT.
Beweging van dendritische cel naar secundair lymfeknoop wordt bijgestaan door veranderingen in celoppervlakte moleculen,
functies en morfologie. Verliezen kenmerken van antigen opname en processing maar krijgen capaciteit om naïve T cellen te
activeren. Immature dendritic cells: dendritische cellen in perifere weefsels. Mature dendritic cells/activated dendritic cells:
dendritische cellen in lymfeknopen → dendrieten erg ontwikkelt voor interactie met T cellen. In lymfe-
knoop ook macrofagen die lymfe filteren om te voorkomen dat pathogenen door heel het lichaam worden
verspreid via lymfe.
Dendritische cellen presenteren componenten
van pathogenen op MHC class II. Verschillende
routes van verkrijgen van deze componenten:
- Receptor-mediated endocytosis: vangen
van bacterie en virusdeeltjes die worden
afgebroken in lysosomen = micropinocytosis =
internalisatie van klein volume van extracellulaire
vloeistof.
- Macropinocytosis: niet-specifieke opname
van groter volume van extracellulaire vloeistof
(geen receptor).
Routes voor presentatie op MHC class I:
- Virale infectie
- Cross-presentatie van exogene virale antigenen → voor virussen die geen dendritische cellen infecteren maar wel een
CD8 T-cel response te stimuleren.
- Overdracht van virale antigenen van geïnfecteerde dendritische cel naar resident dendritische cel (als de andere te “ziek”
is om te kunnen presenteren).
Effecten van activatie van dendritische cel (d.m.v. TLRs): efficiëntie van antigen opname, processing en presentatie op MHC
class II wordt verhoogd + CCR7 expressie op het celoppervlak → receptor voor CCL21 chemokine die dendritische cel naar
secundair lymfeweefsel leidt → zorgen ook voor maturatie van dendritische cellen.
Naïve T cellen komen in lymfeknoop aan via bloed → binden aan endotheelcellen van HEV (high endothelial venules) en
squeezen door de bloedvatwand en komen binnen in de T-cell area/T-cell zone. Hier komen ze mature dendritic cells tegen en
hun TCRs analyseren peptide:MHC complex op dendritische cel. Wanneer ze binden wordt de T-cel geactiveerd.
Naïve T cellen kunnen ook in T-cel zone terecht komen d.m.v. de afferente lymf. Wanneer een naïve T cel niet zijn specifieke
antigen tegenkomt in een lymfeknoop kan het via de efferente lymf naar een “downstream” lymfeknoop gaan. Voor elke
infectie, 1 in 104-106 T cellen is specifiek voor dat bepaalde pathogeen → Circulerende naïve T cellen hebben lange levensduur
(jaren) → komen langs alle lymfeknopen.
Homing = proces waarbij naïve T cellen het bloed verlaten en T-cel zone van lymfeknoop binnenkomen. T-cel homing wordt
geregeld door CCL21 en CCL19 → chemokines gesecreteerd door stromale/dendritische cellen in T-cel area. CCR7 op naïve T
cellen bindt aan CCL21 en CCL19.
T-cel maakt veel interacties met endotheelcellen (HEV). Bv:
L-selectin op T-cel bindt aan CD34 op endotheelcellen (HEV).
Coöperatieve effect van al deze reacties zorgt dat T cel
vertraagt en hecht aan HEV oppervlakte. Contact wordt
versterkt door LFA-1 (T-cel) die bindt aan ICAM-1 en ICAM-2.
Door al deze interacties kan het door het endotheel verder
naar secundaire lymfeweefsel → diapedesis. Hier maakt de
T-cel interacties met de dendritische cellen: LFA-1 (T-cel) bindt
aan ICAM-1 en ICAM-2 (dendr.). LFA-1 (dendr.) bindt aan
ICAM-3 (T-cel). ICAM-3 bindt ook DC-SIGN → adhesiemolecuul
uniek voor geactiveerde dendritische cellen. Adhesie wordt versterkt door CD2 (T-cel) die bindt aan LFA-3 (dendr.). Door deze
interacties kan de T-cel het peptide:MHC complex bestuderen. Wanneer de TCR specifiek hiervoor is signaleert die naar de cel
dat het zich moet voorbereiden voor activatie. Conformationele verandering in LFA-1 (T-cel) moleculen die affiniteit voor
ICAMs verhoogt → stabiliseert interactie tussen T-cel en dendritische cel →
vormen een conjugate/cognate pair. T-cel prolifereert en nakomelingen
differentiëren in effector cellen. Receptor op T cel herkent sphingosine 1-
phosphate (S1P) → concentratie het laagst in de T-cel areas en verhoogt richting
efferente lymf. T-cellen met deze receptor verlaten de lymfeknoop (effector cellen
+ cellen die hun antigen niet hebben gevonden).
Interactie van TCR en co-receptor (CD4/CD8) met peptide:MHC is niet genoeg
→ hebt co-stimulatory signal nodig. Zonder dit signaal kan de T-cel niet delen of
, The Immune System 4th edition – Exam 2 (Exam 1 + Chapters 8, 9, 11 and 12)
overleven. CD28 → receptor op T-cel die zorgt voor dit signaal, ligand op dendritische cel is B7 molecule.
B7 = co-stimulatory molecule. CD28 = co-stimulatory receptor. Antigen receptor, co-receptor en co-
stimulatory receptor zijn alle nodig voor de naïve T-cel om te prolifereren en differentiëren in effector
cellen. Signaal van antigen receptor en co-receptor = signaal 1. Van co-stimulatory = signaal 2.
Alleen dendritische cellen, macrofagen en B cellen hebben co-stimulatory molecules op hun oppervlak →
kunnen alleen signaal 2 geven. Deze professionele antigen presenterende cellen hebben B7 alleen tot
expressie in aanwezigheid van infectie. Een extra B7 receptor komt tot expressie in geactiveerde T cellen
→ CTLA4 → bindt sterker dan CD28 en remt activatie en proliferatie van T-cellen.
Interleukin-2 (IL-2) gen wordt aan gezet in geactiveerde T cellen → essentieel voor proliferatie en
differentiatie. Het wordt gemaakt en gesecreteerd door geactiveerde T cellen → werkt op de cellen die het zelf maken =
autocrien. IL-2 receptor op naïve T cellen bindt IL-2 met lage affiniteit. IL-2 receptor op geactiveerde T cellen bindt IL-2 met
hoge affiniteit (door toevoegen van subunit) → reageren meer op (eigen gemaakte) IL-2.
Cyclosporin A, tacrolimus en rapamycine worden gebruikt om transplantafstoting te voorkomen. Deze medicijnen inhiberen IL-
2 productie → voorkomen activatie en differentiatie van naïve T cellen → ontvanger van transplantaat maakt geen adaptive
immune response.
In naïve T cel populaties zijn er altijd cellen die specifiek zijn voor self antigens → zijn negatieve selectie ontsnapt omdat hun
self-antigen niet in de thymus tot expressie komt. Als zo’n cel zijn antigen tegenkomt, is dat bijna altijd op een cel die geen B7
heeft → zonder co-stimulatie treedt de T cel in een staat van anergy: kan niet meer reageren op externe signalen → kan niet
worden gered door cel met wel B7 en specifieke antigen → perifere self tolerance
Anergic cellen kunnen (o.a.) geen IL-2 meer maken.
Adjuvants (microbiële componenten) zorgen voor co-stimulatory activiteit in
dendritische cellen. Immunisatie met puur eiwit antigen zorgt voor anergy in
antigen-specifieke T cellen → voorkomt adaptive immuunresponse. Adjuvant
moet dus worden toegevoegd in vaccin om adaptive immuunresponse te
krijgen.
CD4 T cellen helpen andere cellen van het immuunsysteem om pathogenen
aan te vallen → CD4 T cel vormt cognate pair met target cel. Weefsel waar
infectie plaatsvindt, pathogeen en innate immuunresponse zal differentiatie
van helper CD4 T cellen promoten met functies die het best geschikt zijn voor
de infectie. CD4 T cel populatie erg heterogeen: verschillende combinaties van cell-surface markers en cytokines. 5 typen CD4
helper cellen gebaseerd op cytokines en transcriptiefactoren die hun differentiatie induceren/bepalen, cytokines die ze maken
en cellen die ze helpen: TH1, TH17, TH2 cells, T follicular helper cells (TFH) en regulatory T cells (Treg).
TH1 helpen macrofagen reageren op intracellulaire bacteriële infecties en virale infecties.
TH17 helpen neutrofielen reageren op extracellulaire bacteriële en schimmelinfecties.
TH2 helpen eosino-, basofielen, mast cellen en B cellen reageren op parasiet
infecties. TFH zijn verantwoordelijk voor activatie van naïve B cellen en hun
differentiatie in plasmacellen. Treg beheersen en limiteren activiteit van andere
typen CD4 en CD8 effector T cellen.
Pathway van differentiatie die een geactiveerde naïve T cel neemt, wordt bepaald
door de cytokines in gebied van T-cel en gekoppelde dendritische cel die zijn
ontwikkeling leidt. IL-12 en IFN- γ worden als eerst gemaakt tijdens innate
immune response → pathway van TH1 cellen → produceert zelf ook deze
cytokines → positieve feedback. In het algemeen genereren TH2 geen ontsteking,
maar bevorderen herstel van beschadigde weefsels door ontsteking. Begunstigen
daarnaast productie van IgE. TH17 secreteren IL-17 die bindt aan receptor op
epitheel- en stromacellen → secreteren o.a. CXCL8 die neutrofielen naar geïnfecteerd weefsel rekruteren. TH17 komt veel voor
in huid en darm mucosa. TFH cellen werken samen met naïve B cellen om antilichaamresponse te initiëren → gaan naar follicles
in B-cel gebieden door binding van CXCL13 aan CXCR5 receptor. Cytokines gesecreteerd door TFH leiden isotype switching. Treg
limiteert weefselbeschadiging en zorgen voor herstel. Treg onderscheid zich d.m.v. CD25 celoppervlakte eiwit.
Bij sommige T cellen is de cytokine voor differentiatie hetzelfde als die ze secreteren → positieve feedback.
TH1 wordt dominant (polarized TH1 response) → cell-mediated immunity. Polarized TH2 response → humoral immunity.
Naïve CD8 T cellen hebben een sterkere activatie nodig dan CD4 T cellen. CD4 interacteert met relatief weinig targetceltypen,
CD8 met juist heel veel en CD8 is erg destructief → heeft sterkere co-stimulatory activiteit nodig dan CD4. Voor sommige virale
infecties is de interactie met de naïve CD8 T cel en dendritische cel die zijn peptide op MHC class I presenteert (+ co-
stimulatory signal) genoeg voor activatie. Beide synthetiseren IL-2 en zijn hoge-affiniteitsreceptor → CD8 T cel prolifereert en
differentieert. Voor andere virale infecties is dit niet genoeg → hebben hulp van virus-specifieke effector CD4 T cellen nodig →
geven nodige IL-2 om de activatie te beginnen. Dendritische cel moet interacteren met CD4 T cel via MHC class II en met CD8 T
cel via MHC class I. IL-2 van CD4 bindt aan IL-2 receptor op CD8 T, geïnduceerd door interactie met dendritische cel.
CD8 T cellen worden zo alleen geactiveerd als bewijs voor infectie ondubbelzinnig is.
Na voltooiing van differentiatie in secundair lymfeweefsel betreden effector T cellen de circulatie, op zoek naar plekken van
infectie. CD4 TFH blijven in lymfeweefsel (B-cel area). Differentiatie in effector T cellen verandert ook celoppervlakte moleculen
