Medische Genetica 2 samenvatting colleges

Medische genetica samenvatting
Les 1
 Hemoglobine
o Bestaat uit vier subunits, twee alfa en twee bèta met daarin heemmoleculen
o Soorten
 Embryonaal: Hb Gower 1, Hb Gower 2 en Hb Portland
 Foetaal: Hb F (twee alfa en twee gamma)
 Volwassen: HbA2 (zeer weinig) en HbA
o Het switchen van globine valt onder de locus controle regio (LCR), bestaat uit vijf
regio’s, deletie hierin leiden tot aanmaak andere keten (bv bèta kan niet meer worden
gemaakt, krijg je HbF)
o Pathieën
 Structurele varianten  eiwit verandert maar geen verandering in synthese, HbS,
HbC en Hb Hammersmith
 Thalassemie  afname in synthese of stabiliteit, onbalans in alfa en bèta
 Hereditary persistance of foetaal hemoglobine (goedaardig syndroom), meer HbF
o Sikkelcel anemie (HbS)  structurele variant
 Codon 6 (7 als je start meerekent) van beta globine verandert (GAG>GTG) resulteert
in glu6val
 Wanneer je heterozygoot bent, kunnen je cellen sikkelen als ze in contact komen
met een lage O2 spanning
 Deoxyhemoglobine is bijna onoplosbaar, er vormt eiwitaggregatie, verstoorde vorm
ery, blokkeert bloedtoevoer  pas problemen als O2 spanning laag is
 Meer malaria, meer sikkelcellen
o HbC
 Mutatie in codon 6  Glu6Lys
o Hb Hammersmith
 Beta keten Phe42Ser (fenylalanine vervangen door serine) hemolytische anemie 
heinz bodies ontstaan
o Methemoglobine
 Fe2+ oxideert naar Fe3+, welke geen O2 kan binden  methemoglobine reductase
reduceert Fe3+ naar Fe2+
o Hb Kempsey
 Niet levensvatbaar, niet goed op te lossen, O2 bindt te sterk en laat niet los van
hemoglobine
 Thalassemie
o Alfa  reduceerde synthese van alfa globuline
o Beta  gereduceerde synthese beta globuline
o Overmaat globuline zal precipiteren in ery en zorgt voor membraan schade  kapot in
de milt
o Bescherming tegen malaria
o Multiple mutante allelen kunnen naast elkaar voorkomen in een patiënt (compound
heterozygoot)

 Soorten mutaties
o Puntmutatie

1

, o Missense  ander aminozuur
o Nonsense  aminozuur verandert in stopcodon
o Silent  geen ander aminozuur, wel andere base
o Deletie/ inserties  kunnen leiden tot frameshift, compleet nieuwe eiwitten
o Substitutie
 Purine bevat een dubbele ring en een pyrimidine maar één ring
 Wobble position  laatste base van triplet is het gevoeligst voor een mutatie
 Frameshift  je hebt 64 verschillende aminozuren en drie stopcodons
o Gevolg: kan een compleet nieuw eiwit zijn, paar verschillende aminozuren of een
stopcodon ingebouwd
 Gen structuur
o Promotor/enhancer  ander gen expresse niveau
o Na de promotor komt de 5’UTR met het kozak gen en ATG (start codon)
o Exonen en intronen
o 3’UTR met stopcodon aan het begin
o Poly A staart
 Mutatie in een intron leidt tot niks, vaak tussen exonen en intronen of rond kozak sequentie
 Typen mutatie
o Verlies van functie
 In exonen of boundaries tussen intronen en exonen, kan ook in de regulatoire
regio’s voorkomen (UTR)
o Toename van functie
 Normale functie verhogen (meestal puntmutatie in coderende deel), verandert
biochemisch fenotype
 Productie normaal eiwit verhogen (meestal mutatie in promotor regio)
o Nieuwe eigenschap
 Meestal mutatie in coderende sequentie, zeldzaam (als sikkelcelanemie)
 Verandert biochemisch fenotype
o Misexpression (incorrecte expressie)
 Verkeerde plaats: ectopische expressie
 Verkeerd moment: heterochronische expressie
 Heterochronisch en ectotropisch
o In de promotor regio  vaak door methylatie van de promotor, waardoor dit gen niet
meer kan worden afgeschreven of niet af moet worden geschreven (verlies methylatie)

Les 1 deel 2
 Hb Bart
o Door afwezigheid van alfa ketens gaan vier gamma ketens aan elkaar zitten en vormen
Hb Bart  zeer hoge bindingsaffiniteit voor O2 en laat O2 niet meer los
 Hydrops fetalis
o Vochtophopingen in foetus (is vaak fetaal)
 Bèta thalassemie
o Wordt belangrijk in de post-natale periode
o Klachten beginnen paar maanden na de geboorte
o HbA2 is normaal, maar neemt het niet over
o Oorzaak: vaak single base substitutie
o Behandeling: bloedtransfusies hele leven lang

2