BOK werkveld 1 week A7
Thema 2: Het geneesmiddel als product
1. Je kunt de verschillende fasen van geneesmiddelonderzoek benoemen en in
volgorde plaatsen: preklinische fase, klinische fase en registratiefase.
Preklinische fase (In t kort: Stoffen ontwikkelen die farmacologisch actief zijn, een
geschikte farmacokinetiek hebben om tot een geneesmiddel te ontwikkelen en niet te
toxisch zijn.)
- Farmacologisch onderzoek (NBE/NCE met octrooi)
Target onderzoek: Hier wordt het aangrijpingspunt voor een nieuw geneesmiddel
bepaald. (Wat is er mis bij ziekte/welk gen werkt niet goed? -> Welke receptor,
enzym of hormoon functioneert niet goed? -> drug target)
Chemische of biotechnologische ontwikkeling: Het aanmaken van stoffen door
chemische synthese van moleculen of Biotechnologische synthese van moleculen
Ontwikkeling van een NCE (new chemical entity) vaak gebaseerd op stoffen uit de
natuur waarvan een bepaalde werkzaamheid vermoed wordt. Of biotechnologische
ontwikkeling van een new biological entity (NBE) waarbij eiwitproductie door cellen.
In deze fase wordt ook het octrooi aangevraagd!! Na de ontdekking van een new
chemical entity (NCE) of een new biological entity (NBE) volgt: Aanvragen bij het
octrooibureau (Beschermt NCE of NBE 20 jaar)
- Farmacokinetiek (Is de stof effectief?)
In vitro: Onderzoek in glas
-> Voedingsbodems (met bacteriën/schimmels)
-Doet de stof iets met de bacterie/schimmelgroei?
-> Reageerbuis/cupjes (welke 'verdunning' van de stof lijkt nog effectief?)
In vivo: Testen in levende organisme
-> Geïsoleerde organen
-> Levende dieren
Uitgangspunt proefdierkunde (3 V's)
1. Eerst kijken of een proef ook zonder dieren kan (vervanging)
2. Als dat niet kan, dan moet het met zo min mogelijk dieren (vermindering)
3. De dieren die uiteindelijk gebruikt worden, moeten zo min mogelijk last hebben
van de proef (verfijning)
, - Toxicologie (wettelijk bepaald)
Specifieke toxiciteit:
-> Mutageen (Geeft het DNA-schade?)
-> Teratogeen (schadelijke effecten nageslacht)
-> Carcinogeen (veroorzaakt het tumoren/kanker)
Acute en chronische toxiciteit:
-> Diverse diersoorten
-> Diverse toedingingroutes
-> Vaststellen NOAEL (no adverse effect level)
-NOAEL: Dosering waar je geen bijwerkingen bij hebt.
Als de stof veilig is in dieren mag het door naar de Klinische Fase
Wetten en regels in de preklinische fase:
-> Wet op de dierproeven (Laboratorium moet vergunning voor dierproeven hebben,
goedkeuring van dierproeven door Dier Ethische Commissie (DEC)
Klinische fase
Fase 1: Onderzoek naar Veiligheid en Dosering
-> Bij 25-50 gezonde vrijwilligers
-> Vastellen of er bijwerkingen zijn, en welke dosering
-> Farmacokinetiek (concentratie van het middel in bloed, urine, faeces)
Fase 2: Effectiviteit in klein aantal patiënten
-> Bij 50-200 streng geselecteerde patiënten (waar het effect zo goed mogelijk mee
kan worden gemeten)
-> Is het middel therapeutisch effectief
-> Bijwerkingen?
-> Welke dosering?
Fase 3: Effectiviteit in groot aantal patienten
-> Meer dan 200 patienten
-> Is het middel therapeutisch effectief?
-> Bijwerkingen?
-> Wetenschappelijke opzet studie:
-Dubbelblind: Onderzoek waarbij de proefpersoon en de onderzoeker
allebei geen kennis hebben wie in de experimentele groep of
Controlegroep zit
-Placebo gecontroleerd, of referentiestof gecontroleerd
2
, -Multicenter, internationaal
Wetten en regels bij klinische studies
-> Wet medische wetenschappelijke onderzoek met mensen
- Mensen in een klinische studie mogen geen onnodige risico's lopen (goede
Informatie vooraf noodzakelijk)
-> Medische Ethische commissie (Is het onderzoek toelaatbaar?)
-> Informed Consent
- De patient ondertekent een verklaring dat hij/zij op de hoogte is van de
inhoud van de studie.
-> Good Clinical Practice (GCP)
- Regels voor het uitvoeren van klinisch onderzoek
- Registreren van alle resultaten (ook negatieve)
- Regels rond documenteren
- Regels voor publicatie van de resultaten
- Regels rond de financiering van onderzoek
Registratiefase (Het geneesmiddel moet geregistreerd worden om een
handelsvergunning te kunnen krijgen.)
->Eerst stelt een farmaceutisch bedrijf een registratiedossier op:
1. Deel I - samenvatting dossier (SmPC, bijsluiter) en 'expert-reports‘ die keuzes
tijdens de ontwikkeling van het geneesmiddel toelichten.
2. Deel II - chemische, farmaceutische en biologische documentatie: eigenschappen,
productie en houdbaarheid van de actieve stof en gerede product, (eventueel
bioequivalentie).
3. Deel III - Farmaco-toxicolologische documentatie (resultaten preklinisch
onderzoek)
4. Deel IV - Klinische documentatie: resultaten van de verschillende klinische
onderzoeken.
5. Deel V - Bijzonderheden: inhoudsopgave, doseringsvormen, etikettering en
productie- en marketingautorisatie.
->Daarna wordt de registratie ingediend
Registratiedossier wordt ingediend bij de EMA of het CBG
Zij beoordelen het ‘geneesmiddel’ op balans effectiviteit en veiligheid
Zij beoordelen de kwaliteitswaarborgen van het geneesmiddel (risico op
verontreiniging tijdens de productie bv).
Zij beoordelen of de claims van de fabrikant zijn onderbouwd door de
studieresultaten.
De registratieprocedure kost gemiddeld 2 jaar.
3
Thema 2: Het geneesmiddel als product
1. Je kunt de verschillende fasen van geneesmiddelonderzoek benoemen en in
volgorde plaatsen: preklinische fase, klinische fase en registratiefase.
Preklinische fase (In t kort: Stoffen ontwikkelen die farmacologisch actief zijn, een
geschikte farmacokinetiek hebben om tot een geneesmiddel te ontwikkelen en niet te
toxisch zijn.)
- Farmacologisch onderzoek (NBE/NCE met octrooi)
Target onderzoek: Hier wordt het aangrijpingspunt voor een nieuw geneesmiddel
bepaald. (Wat is er mis bij ziekte/welk gen werkt niet goed? -> Welke receptor,
enzym of hormoon functioneert niet goed? -> drug target)
Chemische of biotechnologische ontwikkeling: Het aanmaken van stoffen door
chemische synthese van moleculen of Biotechnologische synthese van moleculen
Ontwikkeling van een NCE (new chemical entity) vaak gebaseerd op stoffen uit de
natuur waarvan een bepaalde werkzaamheid vermoed wordt. Of biotechnologische
ontwikkeling van een new biological entity (NBE) waarbij eiwitproductie door cellen.
In deze fase wordt ook het octrooi aangevraagd!! Na de ontdekking van een new
chemical entity (NCE) of een new biological entity (NBE) volgt: Aanvragen bij het
octrooibureau (Beschermt NCE of NBE 20 jaar)
- Farmacokinetiek (Is de stof effectief?)
In vitro: Onderzoek in glas
-> Voedingsbodems (met bacteriën/schimmels)
-Doet de stof iets met de bacterie/schimmelgroei?
-> Reageerbuis/cupjes (welke 'verdunning' van de stof lijkt nog effectief?)
In vivo: Testen in levende organisme
-> Geïsoleerde organen
-> Levende dieren
Uitgangspunt proefdierkunde (3 V's)
1. Eerst kijken of een proef ook zonder dieren kan (vervanging)
2. Als dat niet kan, dan moet het met zo min mogelijk dieren (vermindering)
3. De dieren die uiteindelijk gebruikt worden, moeten zo min mogelijk last hebben
van de proef (verfijning)
, - Toxicologie (wettelijk bepaald)
Specifieke toxiciteit:
-> Mutageen (Geeft het DNA-schade?)
-> Teratogeen (schadelijke effecten nageslacht)
-> Carcinogeen (veroorzaakt het tumoren/kanker)
Acute en chronische toxiciteit:
-> Diverse diersoorten
-> Diverse toedingingroutes
-> Vaststellen NOAEL (no adverse effect level)
-NOAEL: Dosering waar je geen bijwerkingen bij hebt.
Als de stof veilig is in dieren mag het door naar de Klinische Fase
Wetten en regels in de preklinische fase:
-> Wet op de dierproeven (Laboratorium moet vergunning voor dierproeven hebben,
goedkeuring van dierproeven door Dier Ethische Commissie (DEC)
Klinische fase
Fase 1: Onderzoek naar Veiligheid en Dosering
-> Bij 25-50 gezonde vrijwilligers
-> Vastellen of er bijwerkingen zijn, en welke dosering
-> Farmacokinetiek (concentratie van het middel in bloed, urine, faeces)
Fase 2: Effectiviteit in klein aantal patiënten
-> Bij 50-200 streng geselecteerde patiënten (waar het effect zo goed mogelijk mee
kan worden gemeten)
-> Is het middel therapeutisch effectief
-> Bijwerkingen?
-> Welke dosering?
Fase 3: Effectiviteit in groot aantal patienten
-> Meer dan 200 patienten
-> Is het middel therapeutisch effectief?
-> Bijwerkingen?
-> Wetenschappelijke opzet studie:
-Dubbelblind: Onderzoek waarbij de proefpersoon en de onderzoeker
allebei geen kennis hebben wie in de experimentele groep of
Controlegroep zit
-Placebo gecontroleerd, of referentiestof gecontroleerd
2
, -Multicenter, internationaal
Wetten en regels bij klinische studies
-> Wet medische wetenschappelijke onderzoek met mensen
- Mensen in een klinische studie mogen geen onnodige risico's lopen (goede
Informatie vooraf noodzakelijk)
-> Medische Ethische commissie (Is het onderzoek toelaatbaar?)
-> Informed Consent
- De patient ondertekent een verklaring dat hij/zij op de hoogte is van de
inhoud van de studie.
-> Good Clinical Practice (GCP)
- Regels voor het uitvoeren van klinisch onderzoek
- Registreren van alle resultaten (ook negatieve)
- Regels rond documenteren
- Regels voor publicatie van de resultaten
- Regels rond de financiering van onderzoek
Registratiefase (Het geneesmiddel moet geregistreerd worden om een
handelsvergunning te kunnen krijgen.)
->Eerst stelt een farmaceutisch bedrijf een registratiedossier op:
1. Deel I - samenvatting dossier (SmPC, bijsluiter) en 'expert-reports‘ die keuzes
tijdens de ontwikkeling van het geneesmiddel toelichten.
2. Deel II - chemische, farmaceutische en biologische documentatie: eigenschappen,
productie en houdbaarheid van de actieve stof en gerede product, (eventueel
bioequivalentie).
3. Deel III - Farmaco-toxicolologische documentatie (resultaten preklinisch
onderzoek)
4. Deel IV - Klinische documentatie: resultaten van de verschillende klinische
onderzoeken.
5. Deel V - Bijzonderheden: inhoudsopgave, doseringsvormen, etikettering en
productie- en marketingautorisatie.
->Daarna wordt de registratie ingediend
Registratiedossier wordt ingediend bij de EMA of het CBG
Zij beoordelen het ‘geneesmiddel’ op balans effectiviteit en veiligheid
Zij beoordelen de kwaliteitswaarborgen van het geneesmiddel (risico op
verontreiniging tijdens de productie bv).
Zij beoordelen of de claims van de fabrikant zijn onderbouwd door de
studieresultaten.
De registratieprocedure kost gemiddeld 2 jaar.
3
