WEEK 1
Algemene introductie in de kinderoncologie
Genezingspercentage van kinderkanker is 75-80%. Per jaar krijgen ongeveer 600 kinderen de
diagnose kanker. Leukemie (met name ALL), hersentumoren en lymfomen komen het
vaakst voor.
· Klachten zijn afhankelijk van lokatie tumor.
· Aanvullend onderzoek is afhankelijk van aan welke maligniteit
gedacht wordt: bloed, biopt, beeldvorming of cytogenetica.
· Metastaseringsonderzoek is afhankelijk van de maligniteit, o.a.
hersenvocht, beenmergpunctie, PET scans of MRI.
Behandeling:
· Chemotherapie: stoppen celdeling en apoptose aanwezige cellen door
aanbrengen schade aan cel (verspreid zich door gehele lichaam)
o Korte termijn bijwerkingen: koorts, bloedingen, bloedarmoede,
slijmvliesproblemen (mucositis), misselijk, convulsies, leverproblemen
o Lange termijn bijwerkingen: hartproblemen, nierschade, vruchtbaarheid,
cognitieve schade, psychosociale problemen, gehoorproblemen
· Radiotherapie: stoppen celdeling door door straling DNA schade te maken en daardoor
cel niet meer delend en apoptose. In principe iedere cel kapot.
· Chirurgie: weghalen tumoren.
· Immuuntherapie: medicatie die afweer stimuleert om tumorcellen aan te pakken
· Vaatremmers: zorgen dat tumor geen nieuwe bloedvaten meer kan maken.
· Targeted therapie/precision medicine: gericht op tyrosinekinasereceptor (oncogen) of
op genen die aan/uit staan in celmetabolisme (ALK+)
De behandeling is afhankelijk van soort tumor:
· Hematologisch: chemotherapie, immuuntherapie, cellulaire therapie
· Solide/neuro-oncologie:
o Chemotherapie → chirurgie → chemotherapie/radiotherapie
o Radiotherapie → chirurgie → radiotherapie
o Chirurgie
Prognose is afhankelijk van soort tumor:
· Goede prognose: leukemie, lymfomen, sommige hersentumoren (laaggradige gliomen),
kiemceltumoren, Wilms tumor, retinoblastoom
· Redelijke prognose: bottumoren, neuroblastoom, acute myeloïde leukemie
· Slechte prognose: bottumoren met metastasen, neuroblastomen met metastasen,
hersentumoren (hooggradige gliomen)
Oncogenese bij kinderen
Genetische afwijkingen in kanker
· Te veel: gain (bijv. trisomie), amplificatie (meer dan 8 kopieën gen)
· Te weinig: LOH, deleties
· Veranderd: translocaties, mutaties
,Om genetische afwijkingen zichtbaar te maken moet het volgende bepaald worden:
· Sequentie
· Copy number variaties
· Translocaties
Dit gebeurt middels next generation sequencing en wordt zichtbaar gemaakt met behulp
van Circos plots.
Er kan naast het DNA ook naar afwijkende eiwitten gekeken worden, maar DNA is het beste
om te meten.
De hallmarks of cancer zijn de basiskenmerken van kanker:
1. Self-sufficiency in growth signals
2. Insensitivity to antigrowth signals
3. Evading apoptosis
4. Limitless replicative potential
5. Sustained angiogenesis
6. Tissue invasion and metastasis
7. Avoiding immune destruction
8. Tumor-promoting inflammation
9. Genome instability and mutation
10. Deregulating cellular energetics
Het neuroblastoom is een tumor van het perifere sympatische zenuwstelsel (o.a.
bijniermerg), eigenlijk uit de voorloper cellen. Het kent een divers spectrum van klinische
kenmerken met slechts weinig mutaties. Tevens metastaseert het vaak naar bijvoorbeeld de
orbita ('racoon eyes').
Kinderkanker vs. volwassen kanker.
1. Kindertumoren komen voort uit ander soort cellen (defective differentiation)
2. Kindertumoren kennen minder mutaties dan volwassen tumoren.
3. Kindertumoren kennen andere mutaties dan volwassen tumoren
, Oncolytica
Klassieke cytostatica
1. Antimitotische middelen blokkeren de vorming van microtubuli, waardoor de cel niet
kan delen en apoptose optreedt (vinca-alkaloïden, taxanen)
- Vincristine: neurotoxisch (niet intrathecaal toedienen), obstipatie
- Vinblastine
2. Antimetabolieten (methotrexaat, mercaptopurine, cytarabine) zijn nauw verwant aan
nucleïnezuren en kunnen zo worden ingebouwd.
- Purine (A/G) antagonisten (mercaptopurine)
- Pyrimidine (C/T) antagonisten (cytarabine)
- Methotrexaat is een foliumzuurantagonist. Folaten hebben namelijk een rol bij
de vorming van nucleotiden. MTX remt een enzym wat DHF en THF om zet. THF is
een co-enzym bij de vorming van nucleotiden.
Rescuebehandeling met folinezuur.
3. Alkylerende middelen (cyclofosfamide, ifosfamide, busulfan, melfalan) zorgen ervoor
dat een alkylgroep gebonden wordt aan DNA. Dit is lethaal en zorgt voor apoptose.
4. Anti-tumor antibiotica worden geproduceerd door bacteriën (streptomyces,
actinomyces) en maken verbindingen in het DNA (intercalatie) waardoor remming DNA
en/of RNA synthese in S en G2-fase.
5. Topo-isomerase remmers: topoisomerase zijn enzymen die essentieel zijn voor DNA-
replicatie en RNA-transcriptie door het ontvlechten van DNA.
- Topo-isomerase I remmers (enkelstrengbreuken)
- Topo-isomerase II remmers (dubbelstrengbreuken) hieronder vallen de
anthracyclines, zoals doxorubicine (adriamycine) en daunorubicine.
6. Platina-analogen (cisplatine, carboplatine) binden net als alkylerende middelen aan het
DNA en maken dwarsverbindingen. Het remt de synthese en herstelfunctie van DNA →
celdood.
- Cisplatine (heel emetogeen)
- Carboplatine (minder bijwerkingen, minder effectief)
7. Asparaginase is een enzym uit E. Coli of Erwinia chrysanthemi.
Targeted therapy
· small molecule tyrosine kinase remmers (-nib): ALK, BCR-ABL, (V)EGFR, BRAF
· immuuntherapie
- monoklonale antilichamen (-mab)
- check point inhibitors (PD1, PDL1)
- anti-CD19, anti-CD20, anti-CD22, anti-CD33, anti-CD30 (
- gemodificeerde autologe T cellen (CAR-T cellen)
, Immuuntherapie
De belangrijkste spelesr in het immuunsysteem:
· Antigeen-presenterende cellen: dendritische cellen, B-
cellen en macrofagen
· Effectorcellen: T-cellen, B-cellen en NK cellen
Al deze spelers zouden in theorie aangrijpingspunten
kunnen zijn voor immuuntherapie.
Het immuunsysteem kan tumoren herkennen doordat
tumoren non-self eigen-schappen hebben (door expressie van gemuteerde eiwitten).
Afweercellen van de patiënt kunnen tumorcellen hierdoor herkennen en doden.
Voorwaarde hiervoor zijn:
· Priming door antigeen-presenterende cellen
· Presentatie van eiwitfragmenten in de juiste context (HLA) aan het oppervlak van de
tumorcel
· Immuunstimulatoire omgeving.
Tumoren kunnen het immuunsysteem ontwijken:
· Lage MHC-expressie
· Expressie PD-L1
· Productie van immuun remmende cytokinen
· Creatie van niche
Immuuntherapie is het gebruiken van het
immuunsysteem tegen kanker.
Dit kan op verschillende manieren:
· Immuun checkpoint modulators
· Adoptive cell transfer
· Therapeutic antibodies
· Cancer vaccines
· Immune systems modulators
Immuuntherapie kan worden ingedeeld in:
· Cellulair
- Allogene stamceltransplantatie
- CAR T-cellen, TILs
- NK cel transfusies
- Vaccinaties met dendritische cellen
· Antilichaam-gemedieerd
- Ab tegen tumor antigeen
- Ab tegen tumor micro-omgeving
- Ab tegen checkpoint molecuul
Monoclonale antilichamen herkennen 1 epitoop aan het celoppervlak en worden
recombinant geproduceerd. Ze zijn als geneesmiddel 'off the shelf' verkrijgbaar. De
antilichamen worden meestal gehumaniseerd. Voorbeelden:
Algemene introductie in de kinderoncologie
Genezingspercentage van kinderkanker is 75-80%. Per jaar krijgen ongeveer 600 kinderen de
diagnose kanker. Leukemie (met name ALL), hersentumoren en lymfomen komen het
vaakst voor.
· Klachten zijn afhankelijk van lokatie tumor.
· Aanvullend onderzoek is afhankelijk van aan welke maligniteit
gedacht wordt: bloed, biopt, beeldvorming of cytogenetica.
· Metastaseringsonderzoek is afhankelijk van de maligniteit, o.a.
hersenvocht, beenmergpunctie, PET scans of MRI.
Behandeling:
· Chemotherapie: stoppen celdeling en apoptose aanwezige cellen door
aanbrengen schade aan cel (verspreid zich door gehele lichaam)
o Korte termijn bijwerkingen: koorts, bloedingen, bloedarmoede,
slijmvliesproblemen (mucositis), misselijk, convulsies, leverproblemen
o Lange termijn bijwerkingen: hartproblemen, nierschade, vruchtbaarheid,
cognitieve schade, psychosociale problemen, gehoorproblemen
· Radiotherapie: stoppen celdeling door door straling DNA schade te maken en daardoor
cel niet meer delend en apoptose. In principe iedere cel kapot.
· Chirurgie: weghalen tumoren.
· Immuuntherapie: medicatie die afweer stimuleert om tumorcellen aan te pakken
· Vaatremmers: zorgen dat tumor geen nieuwe bloedvaten meer kan maken.
· Targeted therapie/precision medicine: gericht op tyrosinekinasereceptor (oncogen) of
op genen die aan/uit staan in celmetabolisme (ALK+)
De behandeling is afhankelijk van soort tumor:
· Hematologisch: chemotherapie, immuuntherapie, cellulaire therapie
· Solide/neuro-oncologie:
o Chemotherapie → chirurgie → chemotherapie/radiotherapie
o Radiotherapie → chirurgie → radiotherapie
o Chirurgie
Prognose is afhankelijk van soort tumor:
· Goede prognose: leukemie, lymfomen, sommige hersentumoren (laaggradige gliomen),
kiemceltumoren, Wilms tumor, retinoblastoom
· Redelijke prognose: bottumoren, neuroblastoom, acute myeloïde leukemie
· Slechte prognose: bottumoren met metastasen, neuroblastomen met metastasen,
hersentumoren (hooggradige gliomen)
Oncogenese bij kinderen
Genetische afwijkingen in kanker
· Te veel: gain (bijv. trisomie), amplificatie (meer dan 8 kopieën gen)
· Te weinig: LOH, deleties
· Veranderd: translocaties, mutaties
,Om genetische afwijkingen zichtbaar te maken moet het volgende bepaald worden:
· Sequentie
· Copy number variaties
· Translocaties
Dit gebeurt middels next generation sequencing en wordt zichtbaar gemaakt met behulp
van Circos plots.
Er kan naast het DNA ook naar afwijkende eiwitten gekeken worden, maar DNA is het beste
om te meten.
De hallmarks of cancer zijn de basiskenmerken van kanker:
1. Self-sufficiency in growth signals
2. Insensitivity to antigrowth signals
3. Evading apoptosis
4. Limitless replicative potential
5. Sustained angiogenesis
6. Tissue invasion and metastasis
7. Avoiding immune destruction
8. Tumor-promoting inflammation
9. Genome instability and mutation
10. Deregulating cellular energetics
Het neuroblastoom is een tumor van het perifere sympatische zenuwstelsel (o.a.
bijniermerg), eigenlijk uit de voorloper cellen. Het kent een divers spectrum van klinische
kenmerken met slechts weinig mutaties. Tevens metastaseert het vaak naar bijvoorbeeld de
orbita ('racoon eyes').
Kinderkanker vs. volwassen kanker.
1. Kindertumoren komen voort uit ander soort cellen (defective differentiation)
2. Kindertumoren kennen minder mutaties dan volwassen tumoren.
3. Kindertumoren kennen andere mutaties dan volwassen tumoren
, Oncolytica
Klassieke cytostatica
1. Antimitotische middelen blokkeren de vorming van microtubuli, waardoor de cel niet
kan delen en apoptose optreedt (vinca-alkaloïden, taxanen)
- Vincristine: neurotoxisch (niet intrathecaal toedienen), obstipatie
- Vinblastine
2. Antimetabolieten (methotrexaat, mercaptopurine, cytarabine) zijn nauw verwant aan
nucleïnezuren en kunnen zo worden ingebouwd.
- Purine (A/G) antagonisten (mercaptopurine)
- Pyrimidine (C/T) antagonisten (cytarabine)
- Methotrexaat is een foliumzuurantagonist. Folaten hebben namelijk een rol bij
de vorming van nucleotiden. MTX remt een enzym wat DHF en THF om zet. THF is
een co-enzym bij de vorming van nucleotiden.
Rescuebehandeling met folinezuur.
3. Alkylerende middelen (cyclofosfamide, ifosfamide, busulfan, melfalan) zorgen ervoor
dat een alkylgroep gebonden wordt aan DNA. Dit is lethaal en zorgt voor apoptose.
4. Anti-tumor antibiotica worden geproduceerd door bacteriën (streptomyces,
actinomyces) en maken verbindingen in het DNA (intercalatie) waardoor remming DNA
en/of RNA synthese in S en G2-fase.
5. Topo-isomerase remmers: topoisomerase zijn enzymen die essentieel zijn voor DNA-
replicatie en RNA-transcriptie door het ontvlechten van DNA.
- Topo-isomerase I remmers (enkelstrengbreuken)
- Topo-isomerase II remmers (dubbelstrengbreuken) hieronder vallen de
anthracyclines, zoals doxorubicine (adriamycine) en daunorubicine.
6. Platina-analogen (cisplatine, carboplatine) binden net als alkylerende middelen aan het
DNA en maken dwarsverbindingen. Het remt de synthese en herstelfunctie van DNA →
celdood.
- Cisplatine (heel emetogeen)
- Carboplatine (minder bijwerkingen, minder effectief)
7. Asparaginase is een enzym uit E. Coli of Erwinia chrysanthemi.
Targeted therapy
· small molecule tyrosine kinase remmers (-nib): ALK, BCR-ABL, (V)EGFR, BRAF
· immuuntherapie
- monoklonale antilichamen (-mab)
- check point inhibitors (PD1, PDL1)
- anti-CD19, anti-CD20, anti-CD22, anti-CD33, anti-CD30 (
- gemodificeerde autologe T cellen (CAR-T cellen)
, Immuuntherapie
De belangrijkste spelesr in het immuunsysteem:
· Antigeen-presenterende cellen: dendritische cellen, B-
cellen en macrofagen
· Effectorcellen: T-cellen, B-cellen en NK cellen
Al deze spelers zouden in theorie aangrijpingspunten
kunnen zijn voor immuuntherapie.
Het immuunsysteem kan tumoren herkennen doordat
tumoren non-self eigen-schappen hebben (door expressie van gemuteerde eiwitten).
Afweercellen van de patiënt kunnen tumorcellen hierdoor herkennen en doden.
Voorwaarde hiervoor zijn:
· Priming door antigeen-presenterende cellen
· Presentatie van eiwitfragmenten in de juiste context (HLA) aan het oppervlak van de
tumorcel
· Immuunstimulatoire omgeving.
Tumoren kunnen het immuunsysteem ontwijken:
· Lage MHC-expressie
· Expressie PD-L1
· Productie van immuun remmende cytokinen
· Creatie van niche
Immuuntherapie is het gebruiken van het
immuunsysteem tegen kanker.
Dit kan op verschillende manieren:
· Immuun checkpoint modulators
· Adoptive cell transfer
· Therapeutic antibodies
· Cancer vaccines
· Immune systems modulators
Immuuntherapie kan worden ingedeeld in:
· Cellulair
- Allogene stamceltransplantatie
- CAR T-cellen, TILs
- NK cel transfusies
- Vaccinaties met dendritische cellen
· Antilichaam-gemedieerd
- Ab tegen tumor antigeen
- Ab tegen tumor micro-omgeving
- Ab tegen checkpoint molecuul
Monoclonale antilichamen herkennen 1 epitoop aan het celoppervlak en worden
recombinant geproduceerd. Ze zijn als geneesmiddel 'off the shelf' verkrijgbaar. De
antilichamen worden meestal gehumaniseerd. Voorbeelden:
