Les 1, Inleiding Farmacologie
Het domein van farmaceutische wetenschappen omschrijven.
Farmaceutische wetenschappen is een studiegebied dat zich bezighoudt met het ontwerp, de actie, levering, dispositie en het gebruik van
drugs/geneesmiddelen.
- Farmacologie: studie van de biochemische en fysiologische effecten van drugs op organismen.
- Farmacodynamiek: studie van de cellulaire en moleculaire interacties van drugs met hun targets. Wat doet een stof met het lichaam.
- Farmacologische toxicologie: studie van de schadelijke effecten van drugs.
- Farmacokinetiek: studie van factoren die de concentratie-tijd relatie controleren van de drug op verschillende plaatsen in het lichaam.
- Medicinale chemie: studie van drugsontwerp om farmacokinetiek en -dynamiek en synthese van nieuwe drugs te optimaliseren.
- Farmacie: studie en ontwerp van drugsamenstelling voor optimale aflevering, stabiliteit, farmacokinetiek en patiënt acceptatie.
- Farmacogenomics: studie van de invloed van genetische varatie op drug respons in patiënten.
Uitleggen wat er wordt verstaan onder een geneesmiddel.
Een geneesmiddel kan elke stof zijn die in de diagnose, behandeling of preventie van een aandoening wordt gebruikt. Het kan een synthetische,
semisynthetische of natuurlijk voorkomende verbinding of mixtuur zijn van verbindingen. De meeste geneesmiddelen werken op een bepaald deel
van het lichaam om een bestaand fysiologisch of biochemisch proces te veranderen. Het kan de functie van een bestaand orgaan, weefsel of cel
stimuleren of verminderen, maar het kan niet een nieuwe functie geven.
Verdeling in 4 groepen:
1. Diagnostisch: bijv. markers opsporen tumoren
2. Behandeling: therapeutisch;
• Causaal: bijv. antibiotica
• Symptomatisch: bijv. pijnbestrijding (paracetamol)
• Substitutie: bijv. insuline
3. Preventief: ter voorkoming; vaccins
4. Ondersteunend: anesthetica; chirurgie
Een ideaal geneesmiddel:
- Heeft een gewild farmacologische actie.
- Heeft geen bijwerkingen.
- Bereikt de gewilde locatie in de juiste concentratie op het juiste tijdstip.
- Blijft bij de locatie van actie voor de nodige tijdsperiode.
- Is snel en compleet verwijderd uit het lichaam wanneer het niet meer nodig is.
Werking geneesmiddelen
Site of action; waar doet geneesmiddel zijn werking op; orgaan of bepaald type cellen; effect intracellulair, extracellulair of plasmamebraan
Targets; waar geneesmiddel aan bindt; biomoleculen; vaak receptor
Active site; plek op target waar interactie tussen stoffen en target plaatsvindt.
Stof bindt aan target → moleculaire respons → cellulaire respons (hele cel gaat reageren) → fysiologische respons (in lichaam)
Uitleggen wat moleculaire targets zijn van geneesmiddelen en hier voorbeelden van noemen.
Moleculaire targets van geneesmiddelen zijn de locaties in het lichaam waar het geneesmiddel zijn gewilde functie uitoefent (hersenen, hart, oog,
nieren). In een bepaald orgaan werkt het geneesmiddel op een bepaald soort cel. Dit kan extracellulair, intracellulair of op het celmembraan zijn,
bijvoorbeeld receptoren. De meeste targets zijn eiwitten, eiwitcomplexen of nucleïnezuren. In de meeste gevallen moet het geneesmiddel tijdelijk
aan de target binden. Dit kan stimulerend of blokkerend werken.
Geneesmiddel-target interactie (sleutel-slot); specifiek
Als interactie niet specifiek genoeg is dan bijwerkingen/toxiciteit
Het verschil tussen rational drugdesign en library/random? Screening uitleggen/lead compound uitleggen.
Ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen
Rational drugdesign: modelling; het vinden van een drug dat het lichaam weer kan elimineren en verwijderen.
- Ziekteproces is bekend, targetbinding en activatie, verbeteren opname, verdeling, excretie
Library/random screening: trial-and-error benadering. Drugs worden in natuurlijke bronnen gevonden (planten en micro-organismen) of door
synthese van een uitgebreid aantal verbindingen met verschillende structuren. Deze worden in een laboratorium getest op verschillende soorten
biologische activiteiten.
• Synthetische en natuurlijke componten (planten en MO)
• Indentificeren; lead compounds; beste kandidaat (de stof)
• Verbeteren in lead optimzation; andere eigenschappen verbeteren van de stof om het een geneesmiddel te maken
Globaal uitleggen hoe geneesmiddelen worden toegediend om de plek waar ze hun werking hebben te bereiken.
Toedieningsroutes; manier waarop medicijn lichaam in kan komen
- Enteraal; maag-darmkanaal; darmen
- Parenteraal; niet maagdarmkanaal; d.m.v. injectie in bloed
- Lokaal; stof blijft op toedieningsplek
- Systemisch; stof verdeeld over hele lichaam
Toedieningsvormen; manier van verpakking geneesmiddel
Toediening vaak oraal; patiënt kan zelf innemen; geneesmiddel gaat dus via systemische route; opname in bloed; absorptie
De begrippen farmacodynamiek en farmacokinetiek en het verschil ertussen uitleggen.
- Farmacodynamiek: Hoe werkt de stof op het lichaam?
- Farmacokinetiek: Wat doet het lichaam met de stof?
De afkorting ADME (wat staat voor de begrippen absorptie, distributie, metabolisme en excretie) uitleggen.
Farmacokinetiek
A, absorptie: het opnemen van de drug. (Oraal → )bloed → plek van werking; site of administration
D, distributie: na absorptie wordt de drug door het lichaam heen meegenomen door het bloed dat circuleert. Het ligt aan de eigenschappen van
de drug en weefsels hoeveel stof elk weefsel bereikt en hoelang het er blijft; site of action
M, metabolisme (biotransformatie): enzymen in het lichaam breken de stoffen af en converteren het in inactieve producten.
E, excretie: drugs en de producten van het afbreken worden uit het lichaam verwijderd in afvalvloeistoffen, zoals urine.
,Het belang van kennis over farmacogenomics bij het behandelen van patiënten en ontwerpen van nieuwe medicijnen
toelichten.
Individuele reactie op geneesmiddelen; specifieke geneesmiddelen ontwerpen; dit kan te maken hebben met erfelijkheid.
Farmacogenomics is de studie waarin er wordt gekeken naar hoe genetische erfenissen resulteren in een bepaalde respons op
drugs. Wanneer dit wordt begrepen, kan er beter begrepen worden wat de oorzaak van een ziekte is en kunnen er betere drugs
ontworpen worden.
Uitleggen welke barrières een toegediend medicijn kan tegenkomen voordat het zijn target heeft bereikt.
Geneesmiddel werkt pas als het op juiste plek terechtkomt en bindt aan het juiste target molecuul. Chemische eigenschappen
zijn hierbij ook belangrijk denk aan:
Anatomische barrières: membranen die de passage van de drug voorkomen van zijn plek van toediening naar de plek van
werking.
Chemische barrières: lichaamsvloeistoffen waarvan de pH en waterige inhoud varieert, wat de oplosbaarheid en ionisatie kan
beïnvloeden van de drug.
Biochemische barrières en targets: transporters, enzymen en receptoren die aan de drug binden kan resulteren in de
beweging van de drug in of uit een cel, het kapot maken van de drug of de productie van een target respons of onbedoelde
respons.
Vier typen van reguliere eiwittargets noemen waarop geneesmiddelen kunnen aangrijpen.
Meeste geneesmiddelen binden aan eiwitten van het eigen lichaam (uitzondering antibiotica, antivirale middelen). Het
geneesmiddel kan de normale functie van een target dus verhogen/verlagen, maar creëert geen nieuwe biologische functie.
Eiwittargets
1. Receptoreiwitten: receptoren ontvangen en verwerken signalen van andere cellen.
2. Ion-kanaal eiwitten: kanaal eiwitten controleren de passage van opgeloste stoffen en ionen in en uit de cellen.
3. Enzymen: enzymen katalyseren biochemische en metabolische reacties.
4. Transporters: transporters brengen materialen in en uit de cel.
De betekenis van de term ligand bij de binding aan eiwitten toelichten.
Een ligand is een ion of molecuul dat bindt aan een eiwit om een complex te vormen. De binding van het ligand aan de specifieke site veroorzaakt
een target respons.
- Endogene liganden; al aanwezig in het lichaam; bijv. neurotransmitter en hormonen
- Geneesmiddel; toedienen
Typen interacties: fysisch chemische interacties:
• Ionbinding
• Hydrofobe interacties
• H-bruggen
• Van der waals interacties
De betekenis van de termen “pharmacophore”, “analog” en “complementarity” bij de binding van een ligand aan een target uitleggen.
3 funties binnen een farmaconmolecuul
1. Carrier groep: bepaalt ionisatie + lipofiele eigenschappen; heeft daarmee invloed op absorptie, distributie en excretie
2. Vulnerable groep; gevoeligheid voor enzymactiviteit; invloed op metabolisme
3. Farmacofoor: de meest simpele structuur dat aan een target bindt. De meeste drug moleculen zijn complexer dat de farmacofoor,
omdat we ook de problemen moeten aanpakken die gepaard gaan met voorkomende barrières of potentiele toxiciteiten. Het beschrijft
de kenmerken van het molecuul dat interact met het target eiwit of de target receptor. Een verandering in dit deel van het molecuul
wijzigt de biologische activiteit.
• Analoog: compound; dezelfde farmacophore als de lead (leider), maar verschillend in andere delen van molecuul; zelfde
farmacologische activiteit/respons; minder of geen ongewenste eigenschappen; verschillende effect op farmacokinetiek
Uitleggen dat verschillende fysisch-chemische eigenschappen van een geneesmiddel belangrijk zijn voor de biologische activiteit en
voorbeelden geven waaraan gesleuteld kan worden om de biologische activiteit te verbeteren.
Complementariteit: beide bepalen de sterkte van het type interactie.
- Fysicochemische complementariteit: de aanwezigheid van meerdere fysicochemische hechte
interacties tussen de twee moleculen; tussen twee moleculen; geen covalente binding, maar zwakke
non-covalente bindingen
• Ionbinding
• Hydrofobe interacties
• H-bruggen
• Van der waals interacties
- Sterische complementariteit: of de vorm van het ligand past in de vorm van de active site; past de vorm van het ligand in de active
site van het targeteiwit; spiegelbeeld dus niet passend
Verbeteren biologische activiteit ligand door aanpassingen
- Oplosbaarheid; lipfiel-hydrofiel balans
- Distributie juiste plek lichaam
- Afbraakgevoeligheid
- Reductie toxiciteit
- Ionisatiegraad; belangrijk bij binding aan target, absorptie en distributie
Voorbeelden:
Biosiosterisme: de toepassing van isosterisme op biologische systemen en leidt de moleculaire modificatie van drugs om de gewenste
veranderingen in de fysisch-chemische eigenschappen of biologische acties van de drug te produceren. Kleine structurele aanpassingen kunnen
bereikt worden door specifieke (groepen) atomen te vervangen met hun bioisosteren.
De redenatie om dit te doen is om vergelijkbare samenstellingen te synthetiseren die (1) biologische activiteit behouden, maar verbeterde fysisch-
chemische eigenschappen en beter farmacokinetisch gedrag hebben of (2) deze fysisch-chemische eigenschappen behouden terwijl ze de
biologische effecten versterken of verfijnen.
, Uitleggen dat het bestuderen van de structuur-activiteit relatie (SAR) informatie kan geven over de farmaceutische-, farmacokinetische-
of farmacodynamische eigenschappen van een farmacon, waarmee voorspeld kan worden of een farmacon actief is en in welke mate.
Structuur-activiteit relatie (SAR); onderzoek naar SAR geeft info over relatie tussen moleculaire structuur en biologische eigenschappen van de
compound en voorspelt of een farmacon actief is en in welke mate het actief is. Farmacokinetische eigenschappen (absorptie, distributie,
metabolisme en excretie (ADME)) of farmacodynamische eigenschappen (interactie tussen een drug en target).
Voorspellingen:
- Kwalitatief (simpel SAR): gebaseerd op een vergelijking van de eigenschappen van een of meerdere analogen met de verbinding van
interesse. Termen die gebruikt worden: vergelijkbaar actief, minder actief en meer actief.
- Kwantitatief (QSAR): is in de vorm van een vergelijking die een bepaalde eigenschap van de verbinding relateert aan specifieke
structurele kenmerken van de verbinding. Ze geven ook een schatting van de mate van verwachte biologische activiteit.
Kennis hebben van de begrippen therapeutische index (TI), therapeutische breedte (TB), dosis-effect curves en de
ED50, EC50, TD50 en LD50 (aan de hand van een grafiek).
Dosis respons curves; farmacodynamiek; wat is respons als farmacon bindt aan receptor (in vitro)
Testen van concentraties
Oplopende concentraties geneesmiddel bij cellen/weefsel; Kan effect hebben op spiercontractie, vrijkomen signaalmolecuul,
fosforylering eiwit; y-as respons en x-as concentratie; afbuiging curve komt door hoe hoger cocnetratie hoe meer stof er is
rondom receptor, hoe minder receptoren beschikbaar zijn → afbuiging
Concentratie-respons; in virto; cel-weefselkweek; exacte concentratie van het farmacon bij acitve site is bekend
Dosis-respons; in vivo; hele organisme; exacte concentratie farmacon bij receptor is onbekend; alleen dosering is bekend
Eenvoudige berekeningen kunnen doen met de TI en de TB indien ED50, EC50 en/of TD50 waarden gegeven.
Therapeutische breedte (TB): het verschil in de hoeveelheid geneesmiddel benodigd voor een therapeutisch en toxisch effect. Het is de dosis
afstand tussen 2 curves (therapeutisch effect (ED50) en toxisch effect (TD50)) in mg/kg; TD50-ED50
Therapeutische index (TI): maat voor veiligheid. Hoe hoger, hoe verder de
curves van elkaar verwijderd zijn, hoe veiliger het middel is; LD50/ED50 of
TD50/ED50
Voorbeeld: TB= 200, TD50= 600 mg/kg, wat is TI?
TI= TD50/ED50 of LD50/ED50
ED50= 600-200= 400.
TI= 600/400
TI= 1,5.
Hoge TI = hoge dosering nodig om toxisch effect krijgen = veilig
x-as logaritmische schaal:
x-as lineaire schaal → x-as logaritmische schaal
- Sigmoidale curve
- 50% van max respons → EC50
- Lineair rond EC50
Bijwerkingen van geneesmiddelen
Dosis-effect curves: bijwerkingen van geneesmiddelen
- ED50: dosis waarbij 50% van het maximale effect van een geneesmiddel wordt bereikt.
- EC50: 50% van de maximale respons
- TD50: dosis waarbij 50% van de mens toxische effecten van een middel laat zien.
- LD50: dosis waarbij 50% van de proefdieren lethale effecten van een middel laat zien.
Globaal uitleggen hoe in de VS en Europa de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen en het
commercieel op de markt brengen hiervan, gereguleerd is.
Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen VS
Er zijn momenten tijdens de productie van een nieuwe medicijn waarbij goedkeuring nodig is om verder te kunnen gaan. Dit wordt goed
gemonitord door de Food and Drug Administration FDA, een organisatie die de ontwikkeling en marketing van nieuwe geneesmiddelen reguleert.
Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen Europa
Er zijn momenten tijdens de productie van een nieuwe medicijn waarbij goedkeuring nodig is om verder te kunnen gaan. Dit wordt goed
gemonitord door de European Medicines Agency EMA. Dit is het Europees geneesmiddelenbureau wat toezicht heeft op ontwikkeling, evaluatie
en veiligheid van geneesmiddelen voor zowel dierlijk – als menselijk gebruik
Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen Nederland
Er zijn momenten tijdens de productie van een nieuwe medicijn waarbij goedkeuring nodig is om verder te kunnen gaan. Dit wordt goed
gemonitord door de College ter Beoordeling van Geneesmiddelen CBG. Zij beoordelen en bewaken namens de Nederlandse overheid de
werkzaamheid, risico’s en kwaliteit van geneesmiddelen voor zowel mens als dier.
Het ontwikkelingsproces van een nieuw geneesmiddel en de fasen waar in dit middel wordt getest op veiligheid en werkzaamheid
uitleggen.
1. Sponsor van een farmaceutisch bedrijf.
2. Onderzoek bestudeert de ziekte en identificeert de potentiële targets (receptoren, enzymen).
3. Een ‘lead compound’ (de best geselecteerde compound) wordt gevonden en wordt gescreend op werkzaamheid en toxiciteit.
4. De lead compound gaat verder naar een extensief proces voor onderzoek en modificatie: ‘lead optimalisatie’. Hierin wordt door de
chemische structuur progressief te modificeren de drug geoptimaliseerd op werkzaamheid, toxiciteit en ADME (absorptie, distributie,
metabolisme en excretie).
Het domein van farmaceutische wetenschappen omschrijven.
Farmaceutische wetenschappen is een studiegebied dat zich bezighoudt met het ontwerp, de actie, levering, dispositie en het gebruik van
drugs/geneesmiddelen.
- Farmacologie: studie van de biochemische en fysiologische effecten van drugs op organismen.
- Farmacodynamiek: studie van de cellulaire en moleculaire interacties van drugs met hun targets. Wat doet een stof met het lichaam.
- Farmacologische toxicologie: studie van de schadelijke effecten van drugs.
- Farmacokinetiek: studie van factoren die de concentratie-tijd relatie controleren van de drug op verschillende plaatsen in het lichaam.
- Medicinale chemie: studie van drugsontwerp om farmacokinetiek en -dynamiek en synthese van nieuwe drugs te optimaliseren.
- Farmacie: studie en ontwerp van drugsamenstelling voor optimale aflevering, stabiliteit, farmacokinetiek en patiënt acceptatie.
- Farmacogenomics: studie van de invloed van genetische varatie op drug respons in patiënten.
Uitleggen wat er wordt verstaan onder een geneesmiddel.
Een geneesmiddel kan elke stof zijn die in de diagnose, behandeling of preventie van een aandoening wordt gebruikt. Het kan een synthetische,
semisynthetische of natuurlijk voorkomende verbinding of mixtuur zijn van verbindingen. De meeste geneesmiddelen werken op een bepaald deel
van het lichaam om een bestaand fysiologisch of biochemisch proces te veranderen. Het kan de functie van een bestaand orgaan, weefsel of cel
stimuleren of verminderen, maar het kan niet een nieuwe functie geven.
Verdeling in 4 groepen:
1. Diagnostisch: bijv. markers opsporen tumoren
2. Behandeling: therapeutisch;
• Causaal: bijv. antibiotica
• Symptomatisch: bijv. pijnbestrijding (paracetamol)
• Substitutie: bijv. insuline
3. Preventief: ter voorkoming; vaccins
4. Ondersteunend: anesthetica; chirurgie
Een ideaal geneesmiddel:
- Heeft een gewild farmacologische actie.
- Heeft geen bijwerkingen.
- Bereikt de gewilde locatie in de juiste concentratie op het juiste tijdstip.
- Blijft bij de locatie van actie voor de nodige tijdsperiode.
- Is snel en compleet verwijderd uit het lichaam wanneer het niet meer nodig is.
Werking geneesmiddelen
Site of action; waar doet geneesmiddel zijn werking op; orgaan of bepaald type cellen; effect intracellulair, extracellulair of plasmamebraan
Targets; waar geneesmiddel aan bindt; biomoleculen; vaak receptor
Active site; plek op target waar interactie tussen stoffen en target plaatsvindt.
Stof bindt aan target → moleculaire respons → cellulaire respons (hele cel gaat reageren) → fysiologische respons (in lichaam)
Uitleggen wat moleculaire targets zijn van geneesmiddelen en hier voorbeelden van noemen.
Moleculaire targets van geneesmiddelen zijn de locaties in het lichaam waar het geneesmiddel zijn gewilde functie uitoefent (hersenen, hart, oog,
nieren). In een bepaald orgaan werkt het geneesmiddel op een bepaald soort cel. Dit kan extracellulair, intracellulair of op het celmembraan zijn,
bijvoorbeeld receptoren. De meeste targets zijn eiwitten, eiwitcomplexen of nucleïnezuren. In de meeste gevallen moet het geneesmiddel tijdelijk
aan de target binden. Dit kan stimulerend of blokkerend werken.
Geneesmiddel-target interactie (sleutel-slot); specifiek
Als interactie niet specifiek genoeg is dan bijwerkingen/toxiciteit
Het verschil tussen rational drugdesign en library/random? Screening uitleggen/lead compound uitleggen.
Ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen
Rational drugdesign: modelling; het vinden van een drug dat het lichaam weer kan elimineren en verwijderen.
- Ziekteproces is bekend, targetbinding en activatie, verbeteren opname, verdeling, excretie
Library/random screening: trial-and-error benadering. Drugs worden in natuurlijke bronnen gevonden (planten en micro-organismen) of door
synthese van een uitgebreid aantal verbindingen met verschillende structuren. Deze worden in een laboratorium getest op verschillende soorten
biologische activiteiten.
• Synthetische en natuurlijke componten (planten en MO)
• Indentificeren; lead compounds; beste kandidaat (de stof)
• Verbeteren in lead optimzation; andere eigenschappen verbeteren van de stof om het een geneesmiddel te maken
Globaal uitleggen hoe geneesmiddelen worden toegediend om de plek waar ze hun werking hebben te bereiken.
Toedieningsroutes; manier waarop medicijn lichaam in kan komen
- Enteraal; maag-darmkanaal; darmen
- Parenteraal; niet maagdarmkanaal; d.m.v. injectie in bloed
- Lokaal; stof blijft op toedieningsplek
- Systemisch; stof verdeeld over hele lichaam
Toedieningsvormen; manier van verpakking geneesmiddel
Toediening vaak oraal; patiënt kan zelf innemen; geneesmiddel gaat dus via systemische route; opname in bloed; absorptie
De begrippen farmacodynamiek en farmacokinetiek en het verschil ertussen uitleggen.
- Farmacodynamiek: Hoe werkt de stof op het lichaam?
- Farmacokinetiek: Wat doet het lichaam met de stof?
De afkorting ADME (wat staat voor de begrippen absorptie, distributie, metabolisme en excretie) uitleggen.
Farmacokinetiek
A, absorptie: het opnemen van de drug. (Oraal → )bloed → plek van werking; site of administration
D, distributie: na absorptie wordt de drug door het lichaam heen meegenomen door het bloed dat circuleert. Het ligt aan de eigenschappen van
de drug en weefsels hoeveel stof elk weefsel bereikt en hoelang het er blijft; site of action
M, metabolisme (biotransformatie): enzymen in het lichaam breken de stoffen af en converteren het in inactieve producten.
E, excretie: drugs en de producten van het afbreken worden uit het lichaam verwijderd in afvalvloeistoffen, zoals urine.
,Het belang van kennis over farmacogenomics bij het behandelen van patiënten en ontwerpen van nieuwe medicijnen
toelichten.
Individuele reactie op geneesmiddelen; specifieke geneesmiddelen ontwerpen; dit kan te maken hebben met erfelijkheid.
Farmacogenomics is de studie waarin er wordt gekeken naar hoe genetische erfenissen resulteren in een bepaalde respons op
drugs. Wanneer dit wordt begrepen, kan er beter begrepen worden wat de oorzaak van een ziekte is en kunnen er betere drugs
ontworpen worden.
Uitleggen welke barrières een toegediend medicijn kan tegenkomen voordat het zijn target heeft bereikt.
Geneesmiddel werkt pas als het op juiste plek terechtkomt en bindt aan het juiste target molecuul. Chemische eigenschappen
zijn hierbij ook belangrijk denk aan:
Anatomische barrières: membranen die de passage van de drug voorkomen van zijn plek van toediening naar de plek van
werking.
Chemische barrières: lichaamsvloeistoffen waarvan de pH en waterige inhoud varieert, wat de oplosbaarheid en ionisatie kan
beïnvloeden van de drug.
Biochemische barrières en targets: transporters, enzymen en receptoren die aan de drug binden kan resulteren in de
beweging van de drug in of uit een cel, het kapot maken van de drug of de productie van een target respons of onbedoelde
respons.
Vier typen van reguliere eiwittargets noemen waarop geneesmiddelen kunnen aangrijpen.
Meeste geneesmiddelen binden aan eiwitten van het eigen lichaam (uitzondering antibiotica, antivirale middelen). Het
geneesmiddel kan de normale functie van een target dus verhogen/verlagen, maar creëert geen nieuwe biologische functie.
Eiwittargets
1. Receptoreiwitten: receptoren ontvangen en verwerken signalen van andere cellen.
2. Ion-kanaal eiwitten: kanaal eiwitten controleren de passage van opgeloste stoffen en ionen in en uit de cellen.
3. Enzymen: enzymen katalyseren biochemische en metabolische reacties.
4. Transporters: transporters brengen materialen in en uit de cel.
De betekenis van de term ligand bij de binding aan eiwitten toelichten.
Een ligand is een ion of molecuul dat bindt aan een eiwit om een complex te vormen. De binding van het ligand aan de specifieke site veroorzaakt
een target respons.
- Endogene liganden; al aanwezig in het lichaam; bijv. neurotransmitter en hormonen
- Geneesmiddel; toedienen
Typen interacties: fysisch chemische interacties:
• Ionbinding
• Hydrofobe interacties
• H-bruggen
• Van der waals interacties
De betekenis van de termen “pharmacophore”, “analog” en “complementarity” bij de binding van een ligand aan een target uitleggen.
3 funties binnen een farmaconmolecuul
1. Carrier groep: bepaalt ionisatie + lipofiele eigenschappen; heeft daarmee invloed op absorptie, distributie en excretie
2. Vulnerable groep; gevoeligheid voor enzymactiviteit; invloed op metabolisme
3. Farmacofoor: de meest simpele structuur dat aan een target bindt. De meeste drug moleculen zijn complexer dat de farmacofoor,
omdat we ook de problemen moeten aanpakken die gepaard gaan met voorkomende barrières of potentiele toxiciteiten. Het beschrijft
de kenmerken van het molecuul dat interact met het target eiwit of de target receptor. Een verandering in dit deel van het molecuul
wijzigt de biologische activiteit.
• Analoog: compound; dezelfde farmacophore als de lead (leider), maar verschillend in andere delen van molecuul; zelfde
farmacologische activiteit/respons; minder of geen ongewenste eigenschappen; verschillende effect op farmacokinetiek
Uitleggen dat verschillende fysisch-chemische eigenschappen van een geneesmiddel belangrijk zijn voor de biologische activiteit en
voorbeelden geven waaraan gesleuteld kan worden om de biologische activiteit te verbeteren.
Complementariteit: beide bepalen de sterkte van het type interactie.
- Fysicochemische complementariteit: de aanwezigheid van meerdere fysicochemische hechte
interacties tussen de twee moleculen; tussen twee moleculen; geen covalente binding, maar zwakke
non-covalente bindingen
• Ionbinding
• Hydrofobe interacties
• H-bruggen
• Van der waals interacties
- Sterische complementariteit: of de vorm van het ligand past in de vorm van de active site; past de vorm van het ligand in de active
site van het targeteiwit; spiegelbeeld dus niet passend
Verbeteren biologische activiteit ligand door aanpassingen
- Oplosbaarheid; lipfiel-hydrofiel balans
- Distributie juiste plek lichaam
- Afbraakgevoeligheid
- Reductie toxiciteit
- Ionisatiegraad; belangrijk bij binding aan target, absorptie en distributie
Voorbeelden:
Biosiosterisme: de toepassing van isosterisme op biologische systemen en leidt de moleculaire modificatie van drugs om de gewenste
veranderingen in de fysisch-chemische eigenschappen of biologische acties van de drug te produceren. Kleine structurele aanpassingen kunnen
bereikt worden door specifieke (groepen) atomen te vervangen met hun bioisosteren.
De redenatie om dit te doen is om vergelijkbare samenstellingen te synthetiseren die (1) biologische activiteit behouden, maar verbeterde fysisch-
chemische eigenschappen en beter farmacokinetisch gedrag hebben of (2) deze fysisch-chemische eigenschappen behouden terwijl ze de
biologische effecten versterken of verfijnen.
, Uitleggen dat het bestuderen van de structuur-activiteit relatie (SAR) informatie kan geven over de farmaceutische-, farmacokinetische-
of farmacodynamische eigenschappen van een farmacon, waarmee voorspeld kan worden of een farmacon actief is en in welke mate.
Structuur-activiteit relatie (SAR); onderzoek naar SAR geeft info over relatie tussen moleculaire structuur en biologische eigenschappen van de
compound en voorspelt of een farmacon actief is en in welke mate het actief is. Farmacokinetische eigenschappen (absorptie, distributie,
metabolisme en excretie (ADME)) of farmacodynamische eigenschappen (interactie tussen een drug en target).
Voorspellingen:
- Kwalitatief (simpel SAR): gebaseerd op een vergelijking van de eigenschappen van een of meerdere analogen met de verbinding van
interesse. Termen die gebruikt worden: vergelijkbaar actief, minder actief en meer actief.
- Kwantitatief (QSAR): is in de vorm van een vergelijking die een bepaalde eigenschap van de verbinding relateert aan specifieke
structurele kenmerken van de verbinding. Ze geven ook een schatting van de mate van verwachte biologische activiteit.
Kennis hebben van de begrippen therapeutische index (TI), therapeutische breedte (TB), dosis-effect curves en de
ED50, EC50, TD50 en LD50 (aan de hand van een grafiek).
Dosis respons curves; farmacodynamiek; wat is respons als farmacon bindt aan receptor (in vitro)
Testen van concentraties
Oplopende concentraties geneesmiddel bij cellen/weefsel; Kan effect hebben op spiercontractie, vrijkomen signaalmolecuul,
fosforylering eiwit; y-as respons en x-as concentratie; afbuiging curve komt door hoe hoger cocnetratie hoe meer stof er is
rondom receptor, hoe minder receptoren beschikbaar zijn → afbuiging
Concentratie-respons; in virto; cel-weefselkweek; exacte concentratie van het farmacon bij acitve site is bekend
Dosis-respons; in vivo; hele organisme; exacte concentratie farmacon bij receptor is onbekend; alleen dosering is bekend
Eenvoudige berekeningen kunnen doen met de TI en de TB indien ED50, EC50 en/of TD50 waarden gegeven.
Therapeutische breedte (TB): het verschil in de hoeveelheid geneesmiddel benodigd voor een therapeutisch en toxisch effect. Het is de dosis
afstand tussen 2 curves (therapeutisch effect (ED50) en toxisch effect (TD50)) in mg/kg; TD50-ED50
Therapeutische index (TI): maat voor veiligheid. Hoe hoger, hoe verder de
curves van elkaar verwijderd zijn, hoe veiliger het middel is; LD50/ED50 of
TD50/ED50
Voorbeeld: TB= 200, TD50= 600 mg/kg, wat is TI?
TI= TD50/ED50 of LD50/ED50
ED50= 600-200= 400.
TI= 600/400
TI= 1,5.
Hoge TI = hoge dosering nodig om toxisch effect krijgen = veilig
x-as logaritmische schaal:
x-as lineaire schaal → x-as logaritmische schaal
- Sigmoidale curve
- 50% van max respons → EC50
- Lineair rond EC50
Bijwerkingen van geneesmiddelen
Dosis-effect curves: bijwerkingen van geneesmiddelen
- ED50: dosis waarbij 50% van het maximale effect van een geneesmiddel wordt bereikt.
- EC50: 50% van de maximale respons
- TD50: dosis waarbij 50% van de mens toxische effecten van een middel laat zien.
- LD50: dosis waarbij 50% van de proefdieren lethale effecten van een middel laat zien.
Globaal uitleggen hoe in de VS en Europa de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen en het
commercieel op de markt brengen hiervan, gereguleerd is.
Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen VS
Er zijn momenten tijdens de productie van een nieuwe medicijn waarbij goedkeuring nodig is om verder te kunnen gaan. Dit wordt goed
gemonitord door de Food and Drug Administration FDA, een organisatie die de ontwikkeling en marketing van nieuwe geneesmiddelen reguleert.
Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen Europa
Er zijn momenten tijdens de productie van een nieuwe medicijn waarbij goedkeuring nodig is om verder te kunnen gaan. Dit wordt goed
gemonitord door de European Medicines Agency EMA. Dit is het Europees geneesmiddelenbureau wat toezicht heeft op ontwikkeling, evaluatie
en veiligheid van geneesmiddelen voor zowel dierlijk – als menselijk gebruik
Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen Nederland
Er zijn momenten tijdens de productie van een nieuwe medicijn waarbij goedkeuring nodig is om verder te kunnen gaan. Dit wordt goed
gemonitord door de College ter Beoordeling van Geneesmiddelen CBG. Zij beoordelen en bewaken namens de Nederlandse overheid de
werkzaamheid, risico’s en kwaliteit van geneesmiddelen voor zowel mens als dier.
Het ontwikkelingsproces van een nieuw geneesmiddel en de fasen waar in dit middel wordt getest op veiligheid en werkzaamheid
uitleggen.
1. Sponsor van een farmaceutisch bedrijf.
2. Onderzoek bestudeert de ziekte en identificeert de potentiële targets (receptoren, enzymen).
3. Een ‘lead compound’ (de best geselecteerde compound) wordt gevonden en wordt gescreend op werkzaamheid en toxiciteit.
4. De lead compound gaat verder naar een extensief proces voor onderzoek en modificatie: ‘lead optimalisatie’. Hierin wordt door de
chemische structuur progressief te modificeren de drug geoptimaliseerd op werkzaamheid, toxiciteit en ADME (absorptie, distributie,
metabolisme en excretie).
