4. kanker op cellulair niveau
Colleges:
HC 1 Principes van signaaltransductie I
HC 2 Principes van signaaltransductie II
HC 3 WNT/β-catenine signalering en darmkanker
HC 4 Epigenetica en kanker
HC 5 Immunotherapie
HC 6 Ontregeling apoptose in kanker
HC 7 Proefdiermodellen
VO’s:
VO 1 Epigenetica en genexpressie
ZO’s:
ZO 1 p53: multifunctionele rol
ZO 2 Signaalafwijkingen bij leukemie
ZO 3 Translocaties in B-cellymfomen
ZO 4 Laboratoriumtechnieken
ZO 5 Refereren
ZO 6 Referentiemanager
1
,HC 1 Principes van signaaltransductie I
De transcriptie van genen wordt niet zomaar gestart. Er is vrijwel altijd een extracellulair signaal
nodig, dat via intracellulaire processen tot transcriptie leidt. Groeifactoren zijn voorbeelden van
zulke signalen. Een groeifactor kan binden aan zijn receptoreiwit op het plasmamembraan van de cel,
waardoor de receptor een conformatieverandering ondergaat. Deze vormverandering zet een
cascade van reacties in gang, die er uiteindelijk voor zorgt dat bepaalde transcriptiefactoren
gerecruteerd worden voor de transcriptie van een gen. Resultaat: eiwitproductie.
Belangrijke hematopoëtische groeifactoren
G-CSF: neutrofiele granulocyten
EPO: rode bloedcellen
TPO: de ontwikkeling van megakaryocyten die vervolgens bloedplaatjes vormen
Voor alle verschillende groeifactoren zijn er unieke receptoren.
Er zijn drie hoofdgroepen membraanreceptoren:
• Ion-kanaal
• G-eiwit gekoppelde receptoren
• Enzym-gebonden receptoren: o.i.v. een ligand wordt een dimeer gevormd waardoor de
enzymwerking actief wordt
o Receptor Tyrosine Kinases (RTK): de enzymactiviteit zit in de receptor zelf
o NON-RTK (cytokine receptoren): de receptor zelf heeft geen enzymactiviteit, maar
de enzymactiviteit zit aan het intracellulaire domein van de receptor gekoppeld (JAK
tyrosine kinase) (bijv. EPO-R, GCSF-R en TPO-R)
2
, Fosforylering
Tyrosine kinase: koppelt o.i.v. ATP een fosfaatgroep aan tyrosine (hierbij komt H2O en ADP vrij).
Serine/threonine kinase: koppelt o.i.v. ATP een fosfaatgroep aan serine óf threonine (hierbij komt
H2O en ADP vrij).
Dit zijn dus de énige aminozuren die gefosforyleerd kunnen worden. Verder kan dit proces ook
teruggedraaid worden door fosfatase.
NON-RTK: receptoren voor bloedcelgroeifactoren
• Heeft géén intrinsieke tyrosine kinase activiteit, maar de receptor activeert de JAK tyrosine
kinases die zijn gekoppeld aan de receptor na binding met een ligand.
• Activatie van de JAKs vindt plaats door cross-activating (dimeervorming).
• JAKs fosforyleren tyrosines in de receptor keten en in de signaaleiwitten, wat leidt tot
verschillende cellulaire responses (transcriptie, translatie, proliferatie en differentiatie).
• Afwijkingen in de receptoreiwitten en JAKs kunnen leiden tot verschillende bloedziekten.
Soorten bloedziekten en hun afwijkingen:
• Myeloproliferatieve aandoeningen (PV, ET, PMF): JAK2, TPO-R
• Chronische Myeloide leukemie: CBR-ABL fusiegen
• Chronische Neutrofielen Leukemie (CNL): GCSF-R
Signaaltransductie door GCSF-R: NON-RTK
Wanneer GCSF niet is gebonden aan de GCSF-receptor is de receptor inactief, een monomeer. Zodra
GCSF bindt vindt er een conformatieverandering plaats waardoor de receptor een dimeer wordt.
Door deze vormverandering kunnen de JAK kinases elkaar activeren (cross-activating).
De receptor wordt actief waarna er signaaleiwitten gaan binden aan de receptor (zie derde plaatje).
Deze eiwitten kunnen vervolgens aan andere eiwitten binden. Op deze manier wordt er een signaal
doorgegeven.
Inactivering van de receptoren vindt plaat d.m.v. fosfatases. Zodra de tyrosines op de receptor zijn
gefosforyleerd kunnen daar fosfatases aan binden (bij EPO-R is dat SHP1), waarna deze fosfatases de
tyrosines en JAKs defosforyleren. Resultaat: de receptor wordt weer inactief.
3
Colleges:
HC 1 Principes van signaaltransductie I
HC 2 Principes van signaaltransductie II
HC 3 WNT/β-catenine signalering en darmkanker
HC 4 Epigenetica en kanker
HC 5 Immunotherapie
HC 6 Ontregeling apoptose in kanker
HC 7 Proefdiermodellen
VO’s:
VO 1 Epigenetica en genexpressie
ZO’s:
ZO 1 p53: multifunctionele rol
ZO 2 Signaalafwijkingen bij leukemie
ZO 3 Translocaties in B-cellymfomen
ZO 4 Laboratoriumtechnieken
ZO 5 Refereren
ZO 6 Referentiemanager
1
,HC 1 Principes van signaaltransductie I
De transcriptie van genen wordt niet zomaar gestart. Er is vrijwel altijd een extracellulair signaal
nodig, dat via intracellulaire processen tot transcriptie leidt. Groeifactoren zijn voorbeelden van
zulke signalen. Een groeifactor kan binden aan zijn receptoreiwit op het plasmamembraan van de cel,
waardoor de receptor een conformatieverandering ondergaat. Deze vormverandering zet een
cascade van reacties in gang, die er uiteindelijk voor zorgt dat bepaalde transcriptiefactoren
gerecruteerd worden voor de transcriptie van een gen. Resultaat: eiwitproductie.
Belangrijke hematopoëtische groeifactoren
G-CSF: neutrofiele granulocyten
EPO: rode bloedcellen
TPO: de ontwikkeling van megakaryocyten die vervolgens bloedplaatjes vormen
Voor alle verschillende groeifactoren zijn er unieke receptoren.
Er zijn drie hoofdgroepen membraanreceptoren:
• Ion-kanaal
• G-eiwit gekoppelde receptoren
• Enzym-gebonden receptoren: o.i.v. een ligand wordt een dimeer gevormd waardoor de
enzymwerking actief wordt
o Receptor Tyrosine Kinases (RTK): de enzymactiviteit zit in de receptor zelf
o NON-RTK (cytokine receptoren): de receptor zelf heeft geen enzymactiviteit, maar
de enzymactiviteit zit aan het intracellulaire domein van de receptor gekoppeld (JAK
tyrosine kinase) (bijv. EPO-R, GCSF-R en TPO-R)
2
, Fosforylering
Tyrosine kinase: koppelt o.i.v. ATP een fosfaatgroep aan tyrosine (hierbij komt H2O en ADP vrij).
Serine/threonine kinase: koppelt o.i.v. ATP een fosfaatgroep aan serine óf threonine (hierbij komt
H2O en ADP vrij).
Dit zijn dus de énige aminozuren die gefosforyleerd kunnen worden. Verder kan dit proces ook
teruggedraaid worden door fosfatase.
NON-RTK: receptoren voor bloedcelgroeifactoren
• Heeft géén intrinsieke tyrosine kinase activiteit, maar de receptor activeert de JAK tyrosine
kinases die zijn gekoppeld aan de receptor na binding met een ligand.
• Activatie van de JAKs vindt plaats door cross-activating (dimeervorming).
• JAKs fosforyleren tyrosines in de receptor keten en in de signaaleiwitten, wat leidt tot
verschillende cellulaire responses (transcriptie, translatie, proliferatie en differentiatie).
• Afwijkingen in de receptoreiwitten en JAKs kunnen leiden tot verschillende bloedziekten.
Soorten bloedziekten en hun afwijkingen:
• Myeloproliferatieve aandoeningen (PV, ET, PMF): JAK2, TPO-R
• Chronische Myeloide leukemie: CBR-ABL fusiegen
• Chronische Neutrofielen Leukemie (CNL): GCSF-R
Signaaltransductie door GCSF-R: NON-RTK
Wanneer GCSF niet is gebonden aan de GCSF-receptor is de receptor inactief, een monomeer. Zodra
GCSF bindt vindt er een conformatieverandering plaats waardoor de receptor een dimeer wordt.
Door deze vormverandering kunnen de JAK kinases elkaar activeren (cross-activating).
De receptor wordt actief waarna er signaaleiwitten gaan binden aan de receptor (zie derde plaatje).
Deze eiwitten kunnen vervolgens aan andere eiwitten binden. Op deze manier wordt er een signaal
doorgegeven.
Inactivering van de receptoren vindt plaat d.m.v. fosfatases. Zodra de tyrosines op de receptor zijn
gefosforyleerd kunnen daar fosfatases aan binden (bij EPO-R is dat SHP1), waarna deze fosfatases de
tyrosines en JAKs defosforyleren. Resultaat: de receptor wordt weer inactief.
3
