WEEK 2: ONCOLOGIE, WETENSCHAP
EN MAATSCHAPPIJ
Overzicht
HC 1: Gevolgen van DNA-schade
HC 2: Oorzaken van DNA-schade
HC 3: DNA-schadereparatiemechanismen
HC 4: Gevolgen van replicatiefouten
HC 5: Antikankertherapie
HC 6: Klinisch redeneren
HC 7: Next Generation Sequencing
ZO’s
ZO 1: DNA-schade en -herstel
ZO 2: Roken en kanker
ZO 3: Mitose en cytogenetica deel 1
ZO 4: Familiair colorectaalcarcinoom
VO’s
VO 1: Genetica en tumorigenese
1
,HC 1: Gevolgen van DNA-schade
DNA (deoxyribonucleïnezuur)
DNA bestaat uit twee complementaire strengen van gekoppelde nucleotiden. Een nucleotide bestaat
uit een deoxyribose, een negatief geladen fosfaat molecuul en een base (adenine (A), cytosine (C),
guanine (G) of thymine (T)). de nucleotiden van beide strengen zijn loodrecht aan elkaar gekoppeld
door middel van waterstofbruggen (A=T & C≡G). Wanneer DNA tot expressie wordt gebracht komt
dit tot uiting in de vorm van eiwitten. DNA ligt echter vast in de kern. Om deze reden is er dus een
‘brug’ nodig van de kern naar het cytoplasma: RNA.
RNA (ribonucleïnezuur)
RNA is een enkelstrengse kopie van het DNA. In plaats van deoxyribose bevat RNA ribose als
suikergroep. Verder bevat RNA nooit thymine (T). T wordt namelijk vervangen door uracil (U).
Stappen: van DNA tot eiwit
Kanker
Voordat kanker kan ontstaan, is er een opeenstapeling van mutaties nodig (ouderdomsziekte). De
mutatie kan daarbij inactiverend, maar ook activerend van aard zijn.
Mutaties in welke genen?
1. Groeibevorderende genen
2. Groei-remmende genen
3. Genen betrokken bij genetische stabiliteit
a. DNA replicatie
b. DNA reparatie
c. Celcyclus controle
d. apoptose
4. Genen betrokken bij metastase en angiogenese
5. Genen betrokken bij therapie resistentie
Voorbeeld:
RAS-gen
Het RAS-gen, ook wel een proto-oncogen, codeert voor het RAS-eiwit. Het RAS-eiwit is belangrijk
voor het reguleren van de expressie van een bepaald gen. Het eiwit heeft een bindingsplaats voor
GTP. Wanneer GTP is gebonden aan het RAS-eiwit (RAS-GTP-complex) stimuleert deze de celgroei.
In een gezonde situatie wordt GTP vervolgens weer gehydroliseerd waarna het inactieve RAS-GDP-
complex ontstaat ( celgroei stopt). Echter, een specifieke mutatie op het niveau van glutamine-61
of glycine-12 in het RAS-eiwit remt de GTP-hydrolyse. Het RAS-eiwit staat dan continu aan, ook in
2
, afwezigheid van groeisignalen. Het proto-oncogen wordt dan een oncogen en de celgroei gaat
ongeremd door.
MDR-gen (‘multi-drug-resistance’)
Het MDR-gen is betrokken bij therapieresistentie. In al deze genen kunnen mutaties optreden,
waardoor er op verschillende niveaus afwijkingen kunnen ontstaan. Mutaties op base niveau (bijv.
een puntmutatie) leveren het MIN-fenotype (mutationele instabiliteit) in het karyogram. Mutaties op
chromosomaal niveau leveren het CIN-fenotype (chromosomale instabiliteit) in het karyogram.
Basegroepen
Pyrimidine: C en T
Purine: A en G
Welke typen mutaties zijn er?
Puntmutaties
a. Transities: purine purine en Pyrimidine Pyrimidine
b. Transversies: purine Pyrimidine (en andersom)
c. Insertie: een of enkele basen
d. Deletie: een of enkele basen
Veroorzaakt de puntmutatie géén verandering in de aminozuurvolgorde? = stille mutatie
Veroorzaakt de puntmutatie wél een verandering in de aminozuurvolgorde? =
missensemutatie
Veroorzaakt de puntmutatie een vervroegd stopcodon? = nonsensemutatie
Chromosomale afwijkingen
a. Translocatie
Treedt er geen verlies van DNA op? = gebalanceerde translocatie
Worden twee genen (bijv. A en B) gefuseerd (AB)? = fusiegen
Een fusiegen kan ervoor zorgen dat een promotor een bepaald gen tot expressie laat
brengen, terwijl deze promotor helemaal niet bij dit gen hoort (bijv. de promotor van A laat
nu ook B tot expressie komen).
b. Amplificatie: vermeerdering van een segment DNA
Gevolg: overexpressie van een bepaald gen
c. Deletie
d. Numerieke afwijkingen: een cel bevat na deling meer of minder kopieën van een
chromosoom dan de andere cel. Dit heet aneuploïdie.
Epigenetische veranderingen (DNA methylatie en histone modificatie)
Epigenetische veranderingen zijn functionele veranderingen in het genoom, die niet het gevolg zijn
van een verandering in de nucleotide volgorde. Dit is dus géén mutatie. Echter, hierdoor verandert
wel de genexpressie.
Voorbeeld: methylering en deacetylering van het DNA
Methylering vindt vooral plaats aan een cystosine base. Aan deze base wordt dan een methyl groep
gekoppeld.
Verder ka er ook deacetylering
plaatsvinden van de
lysinegroepen.
Zowel methylering als
deacetylering zorgen voor het
compactiseren van DNA,
3
EN MAATSCHAPPIJ
Overzicht
HC 1: Gevolgen van DNA-schade
HC 2: Oorzaken van DNA-schade
HC 3: DNA-schadereparatiemechanismen
HC 4: Gevolgen van replicatiefouten
HC 5: Antikankertherapie
HC 6: Klinisch redeneren
HC 7: Next Generation Sequencing
ZO’s
ZO 1: DNA-schade en -herstel
ZO 2: Roken en kanker
ZO 3: Mitose en cytogenetica deel 1
ZO 4: Familiair colorectaalcarcinoom
VO’s
VO 1: Genetica en tumorigenese
1
,HC 1: Gevolgen van DNA-schade
DNA (deoxyribonucleïnezuur)
DNA bestaat uit twee complementaire strengen van gekoppelde nucleotiden. Een nucleotide bestaat
uit een deoxyribose, een negatief geladen fosfaat molecuul en een base (adenine (A), cytosine (C),
guanine (G) of thymine (T)). de nucleotiden van beide strengen zijn loodrecht aan elkaar gekoppeld
door middel van waterstofbruggen (A=T & C≡G). Wanneer DNA tot expressie wordt gebracht komt
dit tot uiting in de vorm van eiwitten. DNA ligt echter vast in de kern. Om deze reden is er dus een
‘brug’ nodig van de kern naar het cytoplasma: RNA.
RNA (ribonucleïnezuur)
RNA is een enkelstrengse kopie van het DNA. In plaats van deoxyribose bevat RNA ribose als
suikergroep. Verder bevat RNA nooit thymine (T). T wordt namelijk vervangen door uracil (U).
Stappen: van DNA tot eiwit
Kanker
Voordat kanker kan ontstaan, is er een opeenstapeling van mutaties nodig (ouderdomsziekte). De
mutatie kan daarbij inactiverend, maar ook activerend van aard zijn.
Mutaties in welke genen?
1. Groeibevorderende genen
2. Groei-remmende genen
3. Genen betrokken bij genetische stabiliteit
a. DNA replicatie
b. DNA reparatie
c. Celcyclus controle
d. apoptose
4. Genen betrokken bij metastase en angiogenese
5. Genen betrokken bij therapie resistentie
Voorbeeld:
RAS-gen
Het RAS-gen, ook wel een proto-oncogen, codeert voor het RAS-eiwit. Het RAS-eiwit is belangrijk
voor het reguleren van de expressie van een bepaald gen. Het eiwit heeft een bindingsplaats voor
GTP. Wanneer GTP is gebonden aan het RAS-eiwit (RAS-GTP-complex) stimuleert deze de celgroei.
In een gezonde situatie wordt GTP vervolgens weer gehydroliseerd waarna het inactieve RAS-GDP-
complex ontstaat ( celgroei stopt). Echter, een specifieke mutatie op het niveau van glutamine-61
of glycine-12 in het RAS-eiwit remt de GTP-hydrolyse. Het RAS-eiwit staat dan continu aan, ook in
2
, afwezigheid van groeisignalen. Het proto-oncogen wordt dan een oncogen en de celgroei gaat
ongeremd door.
MDR-gen (‘multi-drug-resistance’)
Het MDR-gen is betrokken bij therapieresistentie. In al deze genen kunnen mutaties optreden,
waardoor er op verschillende niveaus afwijkingen kunnen ontstaan. Mutaties op base niveau (bijv.
een puntmutatie) leveren het MIN-fenotype (mutationele instabiliteit) in het karyogram. Mutaties op
chromosomaal niveau leveren het CIN-fenotype (chromosomale instabiliteit) in het karyogram.
Basegroepen
Pyrimidine: C en T
Purine: A en G
Welke typen mutaties zijn er?
Puntmutaties
a. Transities: purine purine en Pyrimidine Pyrimidine
b. Transversies: purine Pyrimidine (en andersom)
c. Insertie: een of enkele basen
d. Deletie: een of enkele basen
Veroorzaakt de puntmutatie géén verandering in de aminozuurvolgorde? = stille mutatie
Veroorzaakt de puntmutatie wél een verandering in de aminozuurvolgorde? =
missensemutatie
Veroorzaakt de puntmutatie een vervroegd stopcodon? = nonsensemutatie
Chromosomale afwijkingen
a. Translocatie
Treedt er geen verlies van DNA op? = gebalanceerde translocatie
Worden twee genen (bijv. A en B) gefuseerd (AB)? = fusiegen
Een fusiegen kan ervoor zorgen dat een promotor een bepaald gen tot expressie laat
brengen, terwijl deze promotor helemaal niet bij dit gen hoort (bijv. de promotor van A laat
nu ook B tot expressie komen).
b. Amplificatie: vermeerdering van een segment DNA
Gevolg: overexpressie van een bepaald gen
c. Deletie
d. Numerieke afwijkingen: een cel bevat na deling meer of minder kopieën van een
chromosoom dan de andere cel. Dit heet aneuploïdie.
Epigenetische veranderingen (DNA methylatie en histone modificatie)
Epigenetische veranderingen zijn functionele veranderingen in het genoom, die niet het gevolg zijn
van een verandering in de nucleotide volgorde. Dit is dus géén mutatie. Echter, hierdoor verandert
wel de genexpressie.
Voorbeeld: methylering en deacetylering van het DNA
Methylering vindt vooral plaats aan een cystosine base. Aan deze base wordt dan een methyl groep
gekoppeld.
Verder ka er ook deacetylering
plaatsvinden van de
lysinegroepen.
Zowel methylering als
deacetylering zorgen voor het
compactiseren van DNA,
3
