Aanhechting: gebruikt receptor op celopp, capside/celenvelop
bepaalt type cellen die geinf. Kunnen worden (susceptibel
(=kan geinf. Worden) vs resistent) = tropisme.
Permissiviteit (als geen defentie is, virus ondersteunt door cel)
Binnenkomen kan door penetratie, endocytose,
membraanfusie.
Assemblage door budding wordt het naar buiten gebracht
Detectie virus: pathologie, immunohistochemie, detectie vriale
genoom (PCR/RT-PCR), viraal antigeen (ELISA, meot je wel
bij virale cellen kunnen komen), directe
immunoflueores/elektr. Microscoop, virus isolatie + kweek.
Sanger seq = wat is de basenvolgorde van genoom.
HIV – p24 capside eiwit, kan je als eerst aantonen: PCR
antigeen ELISA (Ig tegen virus) western blot
Nucleosideanaloog = anti-viraal middel; inhibiteren virale polymerasen (zijn anders dan humane polymerasen).
Innate immuniteit insult – effectors- resolutie (0-4 uur)
Innate imm. geinduceerd insult – ontsteking – effectors – resolutie (4 – 96u)
Adaptief insult – ontsteking – activatie lymfocyten – proliferatie – resolutie (>96u)
tijd: neutrofielen, monocyten, helper T-cel, cytotoxische t cel, b cel
Innate immuniteit sensoren
NK-cel + perforine/granzymen apoptose doelwitcel
Humorale sensoren [activeren complement cascade + werken als opsonine (stimuleert fagocytose): complement, collectines,
ficolines, pentraxines = innate antibodies voor niet-pluis cellen
Cellulaire sensoren [macrofagen!!]: opsonine R (fagocytose + sign), (microbe)ligand R (fagocyt + sign), supplementair R (alleen
signalling + activatie).
• opname + afbraak: actinemoleculen
• herkenning + activatie: chemokinen/cytokinen
Fc-receptoren: hoog affien Ig-binden: FcgammaRI + FCepsilonRI (mestcel): kunnen Ig binden zonder dat aan de andere kant
ligand gebonden is
Complement ( fagocytose)
Complement receptoren op MF, neutrofielen, DC
CR2 op B-cel: zorgt voor cosignalering (antigeen + costimulatie)
C5a, C3a, C4a (inflammatie) = anafylatoxinen, contractie glad spierweefsel +
verhoogde vasculaire endotheel permeabiliteit. Chemotaxie fagocyten en
mestcellen (degranulatie)+ activatie fagocyten (dmv productie ROS +
cytokines)
Remmers complementcascade activatie:
- Humoraal: C1-esteraseremmer + factor H en I (alternatieve)
- Cellulair: CD55, 46, CR1 (remt C3b) + CD59 (remt C8, dus MAC)
Patroonherkenningsreceptoren (PRR): herkenning en activatie: PAMP (pathogen-associated molecular pattern), MAMP
(microbe), DAMP (damage/danger). Ciruclatie, surface membraan, cystosolisch, endosomaal.
PRR exogeen geactiveerd: bacterie/virus
PRR endogeen: K+efflux, extracel ATP, ROS, mitoch, lysosomale membraan disruptie.
PRR TLR, NLR, lectines (geen complementreceptoren + Fc-receptoren)
2 manieren fagocytose:
1. Ritssluiting: receptor bindt aan ligand en vouwt zich eromheen
2. Ruffles: cel wordt sterk geactiveerd en slaat met armen om zich heen en sluist vloeistof naar binnen
1
,IL-1 = sleutelcytokine; driver pro-inflammatoire respons. Gemaakt als profactor en geactiveerd door inflammasoom (NLRP3).
Virus-geinfecteerde gast cel aanmaak IFN-1 alfa + beta (na 2 dagen):
- Remming virale replicatie
- Verhoogde antigeen presentatie
- Activatie NK-cellen (3 dgn), APC + T-cellen (7 dgn)
Innate immuniteit respons
Cellulair: endotheelactivatie, parenchym, leukocyt-activatie (ROS, NO,
prostaglandines, cyto/chemokines, histamine, seroton)
Humoraal: plasma enzymcascades: stolling, fibrinolyse, kinine,
complement
Activatie neutrofiel = ROI
Activatie MF = ROI + NO
Degranulatie fagocyten
• Mestcel + basofiele granulocyt = vaso-actief
• neutrofiel = anti-bacterieel
• eosinofiel = anti-parasitair
Neutrophil Extracellular Traps (NET) alle fagocyten; uitspugen nucleïnezuren om bacteriën te vangen
Rustende MF IFN-gamma primed MF (maakt ROI) TNFα/LPS actief MF
M1 = killer MF = door INF-gamma, TNFα
M2 = anti-inflamm = IL-4/IL-13
Anti-inflam. Via neurale sturing: veel cytokines, activatie HPA-as, glucocorticoiden bijnier. Nervus phagus: locale release van
norepineprine, acetylcholine komt vrij: remming lokale macrofagen.
5 verschillen
Adaptieve immuniteit
Overzicht
DC presenteert antigeen aan CD4+T-helper + co-stimulatie dmv cytokines: activatie B-cellen + CD8+killer + macrofagen
activatie
B-cel met antigeen proliferatie (veel B-cellen die antigeen kunnen herkennen):
1. Plasmacel: zelfde receptor, veel Ig productie)
2. Geheugencel: met membraangebonden B-celreceptor
Antigeenreceptoren (antigeenbinding = ideotype; isotype = ingedeeld op basis van constante domeinen (IgM, IgG etc)
Totale diversiteit = #V + #D + #J * junction diversiteit * combi H+L (Ig)/alfa + beta (TcR)
• VDJ-recombinatie (in de thymus)
: RAG-eiwit; knip waar vlag (=recombinatiesignaalsequentie (RSS)) zit voor V/D/J excisiescirkel
- 7 nucleotiden = heptameer = RSS7
- Gescheiden door spacer (23 of 12 nucleotiden) [12-23 regel: spacer van 12 koppelt aan 23]
- 9 nucleotiden = nonameer = RSS9
• Junction diversiteit: extra diversiteit op overgangsplaatsen door TdT
T-cel herkent Ag-peptiden in MHC, B-cel herkent vrij, intact Ag(epitoop).
TCR-α+delta chr. 14
TCR-beta chr. 7
TCR-gamma chr. 7
IgH chr. 14
IgK chr. 2
IgL chr. 22
Complementarity determining regions (CDRs) = bindingspunten epitoop. contactpunt: 3 zware, 3 lichte. 2 bindingsplaatsen, 6
contactpunten per binding. Variatie tussen ideotypes is grootst op CDR.
2
, Immunogeen = molecuul dat adaptieve immuunrespons kan opwekken.
Haptenen (kleine antigenen) kunnen niet zelf binden, behalve als aan carrier word gebonden presenteren aan T-helper.
IgM. Door structuur IgA. Monomeer, IgE. Binding aan FcE IgG. Hele lichaam, ook bloed, 4 IgD
kan niet overal meestal dimeer. R op mestcellen of subklassen, heel belangrijk.
komen. Gedeelte Secretoire basofiel op huid, - Neutraliseren: bind
van longen, component zodat contact micro-organisme
Meervoudige makkelijk door buitenwreld. - Complement komt
binding: 5 plaatsen epitheelcellen kan. Mestcel gaat erbij: lysis
ipv 2. Komt voor waar degranuleren, - Bind aan macrofaag:
uitwisseling is met histamine + FcR: opsonisatie
buitenwereld op leukotrienen komen - Helpt doelwitcel naar
mucosaal opp. vrij: allergische NK/eosinofiel (FcR)
Darm!! reactie. anitlichaamafhankelijke
cellulaire cytotoxie.
IgA = darm + mond
IgM = longen
IgE = allergie
IgG =
Complement-afhankelijke killing: steeds meer complementen gaan binden, bij laatste C9 = membrane rupture door membrane
attack proces. C4, C2, C3 etc. Ig’s binden complement aan de membraan van de micro-org = IgG1, IgG2 + IgM.
Isotype switching IgM IgG/IgA bij 2e infectie; onder invloed van IL, duwen cellen in bepaalde richting zodat plasmacellen
komen met productie van bepaalde Ig.
HLA chromosoom 6
Klasse I = 3 loci, MHC-I A(900 verschillende allelen=polymorfisme), B (1500), C(600) = alle lichaamscellen behalve RBC +
geslachtscellen }} aantal verschillende = min. 3, max. 6
- Presentatie intern:
o Beschadigd lichaamseigen eiwit gaat door proteosoom, krijgt peptides, door TAP naar ER, MHC-I pakt
peptide
o Virus mRNA door proteasoom. Shift van lichaamseigen peptide naar viraal: signaal voor afweersysteem
dat er iets aan de hand is.
- Eiwitketen = alfa-keten + beta-2-microglobuline
Klasse II = HLA-DP alfa beta (200), HLA-DQ alfa beta (180), HLA-DR alfa beta(800) = alleen APC (DC, monocyt/MF, B-lym,
epitheelcellen in de thymus; maar kan opgereguleerd worden oiv IFN-gamma voor: T-lymf, epitheel, endotheel. Dit kan door
transcriptie MHC-II enhanceosoom CIITA (van monocyten). ]] min 3 (op alle loci homozygoot)., max. 12 (op alle loci
heterozygoot)
- Presentatie extern:
o Wordt geendocyteerd, dan MHC-II en HLA-DM uit ER toegevoegd, aan biutenkant gepresenteerd. CLIP-
peptide
- Eiwitketen = alfa-keten + beta-keten
Polymorfisme = allelische variatie binnen hetzelfde gen
3
bepaalt type cellen die geinf. Kunnen worden (susceptibel
(=kan geinf. Worden) vs resistent) = tropisme.
Permissiviteit (als geen defentie is, virus ondersteunt door cel)
Binnenkomen kan door penetratie, endocytose,
membraanfusie.
Assemblage door budding wordt het naar buiten gebracht
Detectie virus: pathologie, immunohistochemie, detectie vriale
genoom (PCR/RT-PCR), viraal antigeen (ELISA, meot je wel
bij virale cellen kunnen komen), directe
immunoflueores/elektr. Microscoop, virus isolatie + kweek.
Sanger seq = wat is de basenvolgorde van genoom.
HIV – p24 capside eiwit, kan je als eerst aantonen: PCR
antigeen ELISA (Ig tegen virus) western blot
Nucleosideanaloog = anti-viraal middel; inhibiteren virale polymerasen (zijn anders dan humane polymerasen).
Innate immuniteit insult – effectors- resolutie (0-4 uur)
Innate imm. geinduceerd insult – ontsteking – effectors – resolutie (4 – 96u)
Adaptief insult – ontsteking – activatie lymfocyten – proliferatie – resolutie (>96u)
tijd: neutrofielen, monocyten, helper T-cel, cytotoxische t cel, b cel
Innate immuniteit sensoren
NK-cel + perforine/granzymen apoptose doelwitcel
Humorale sensoren [activeren complement cascade + werken als opsonine (stimuleert fagocytose): complement, collectines,
ficolines, pentraxines = innate antibodies voor niet-pluis cellen
Cellulaire sensoren [macrofagen!!]: opsonine R (fagocytose + sign), (microbe)ligand R (fagocyt + sign), supplementair R (alleen
signalling + activatie).
• opname + afbraak: actinemoleculen
• herkenning + activatie: chemokinen/cytokinen
Fc-receptoren: hoog affien Ig-binden: FcgammaRI + FCepsilonRI (mestcel): kunnen Ig binden zonder dat aan de andere kant
ligand gebonden is
Complement ( fagocytose)
Complement receptoren op MF, neutrofielen, DC
CR2 op B-cel: zorgt voor cosignalering (antigeen + costimulatie)
C5a, C3a, C4a (inflammatie) = anafylatoxinen, contractie glad spierweefsel +
verhoogde vasculaire endotheel permeabiliteit. Chemotaxie fagocyten en
mestcellen (degranulatie)+ activatie fagocyten (dmv productie ROS +
cytokines)
Remmers complementcascade activatie:
- Humoraal: C1-esteraseremmer + factor H en I (alternatieve)
- Cellulair: CD55, 46, CR1 (remt C3b) + CD59 (remt C8, dus MAC)
Patroonherkenningsreceptoren (PRR): herkenning en activatie: PAMP (pathogen-associated molecular pattern), MAMP
(microbe), DAMP (damage/danger). Ciruclatie, surface membraan, cystosolisch, endosomaal.
PRR exogeen geactiveerd: bacterie/virus
PRR endogeen: K+efflux, extracel ATP, ROS, mitoch, lysosomale membraan disruptie.
PRR TLR, NLR, lectines (geen complementreceptoren + Fc-receptoren)
2 manieren fagocytose:
1. Ritssluiting: receptor bindt aan ligand en vouwt zich eromheen
2. Ruffles: cel wordt sterk geactiveerd en slaat met armen om zich heen en sluist vloeistof naar binnen
1
,IL-1 = sleutelcytokine; driver pro-inflammatoire respons. Gemaakt als profactor en geactiveerd door inflammasoom (NLRP3).
Virus-geinfecteerde gast cel aanmaak IFN-1 alfa + beta (na 2 dagen):
- Remming virale replicatie
- Verhoogde antigeen presentatie
- Activatie NK-cellen (3 dgn), APC + T-cellen (7 dgn)
Innate immuniteit respons
Cellulair: endotheelactivatie, parenchym, leukocyt-activatie (ROS, NO,
prostaglandines, cyto/chemokines, histamine, seroton)
Humoraal: plasma enzymcascades: stolling, fibrinolyse, kinine,
complement
Activatie neutrofiel = ROI
Activatie MF = ROI + NO
Degranulatie fagocyten
• Mestcel + basofiele granulocyt = vaso-actief
• neutrofiel = anti-bacterieel
• eosinofiel = anti-parasitair
Neutrophil Extracellular Traps (NET) alle fagocyten; uitspugen nucleïnezuren om bacteriën te vangen
Rustende MF IFN-gamma primed MF (maakt ROI) TNFα/LPS actief MF
M1 = killer MF = door INF-gamma, TNFα
M2 = anti-inflamm = IL-4/IL-13
Anti-inflam. Via neurale sturing: veel cytokines, activatie HPA-as, glucocorticoiden bijnier. Nervus phagus: locale release van
norepineprine, acetylcholine komt vrij: remming lokale macrofagen.
5 verschillen
Adaptieve immuniteit
Overzicht
DC presenteert antigeen aan CD4+T-helper + co-stimulatie dmv cytokines: activatie B-cellen + CD8+killer + macrofagen
activatie
B-cel met antigeen proliferatie (veel B-cellen die antigeen kunnen herkennen):
1. Plasmacel: zelfde receptor, veel Ig productie)
2. Geheugencel: met membraangebonden B-celreceptor
Antigeenreceptoren (antigeenbinding = ideotype; isotype = ingedeeld op basis van constante domeinen (IgM, IgG etc)
Totale diversiteit = #V + #D + #J * junction diversiteit * combi H+L (Ig)/alfa + beta (TcR)
• VDJ-recombinatie (in de thymus)
: RAG-eiwit; knip waar vlag (=recombinatiesignaalsequentie (RSS)) zit voor V/D/J excisiescirkel
- 7 nucleotiden = heptameer = RSS7
- Gescheiden door spacer (23 of 12 nucleotiden) [12-23 regel: spacer van 12 koppelt aan 23]
- 9 nucleotiden = nonameer = RSS9
• Junction diversiteit: extra diversiteit op overgangsplaatsen door TdT
T-cel herkent Ag-peptiden in MHC, B-cel herkent vrij, intact Ag(epitoop).
TCR-α+delta chr. 14
TCR-beta chr. 7
TCR-gamma chr. 7
IgH chr. 14
IgK chr. 2
IgL chr. 22
Complementarity determining regions (CDRs) = bindingspunten epitoop. contactpunt: 3 zware, 3 lichte. 2 bindingsplaatsen, 6
contactpunten per binding. Variatie tussen ideotypes is grootst op CDR.
2
, Immunogeen = molecuul dat adaptieve immuunrespons kan opwekken.
Haptenen (kleine antigenen) kunnen niet zelf binden, behalve als aan carrier word gebonden presenteren aan T-helper.
IgM. Door structuur IgA. Monomeer, IgE. Binding aan FcE IgG. Hele lichaam, ook bloed, 4 IgD
kan niet overal meestal dimeer. R op mestcellen of subklassen, heel belangrijk.
komen. Gedeelte Secretoire basofiel op huid, - Neutraliseren: bind
van longen, component zodat contact micro-organisme
Meervoudige makkelijk door buitenwreld. - Complement komt
binding: 5 plaatsen epitheelcellen kan. Mestcel gaat erbij: lysis
ipv 2. Komt voor waar degranuleren, - Bind aan macrofaag:
uitwisseling is met histamine + FcR: opsonisatie
buitenwereld op leukotrienen komen - Helpt doelwitcel naar
mucosaal opp. vrij: allergische NK/eosinofiel (FcR)
Darm!! reactie. anitlichaamafhankelijke
cellulaire cytotoxie.
IgA = darm + mond
IgM = longen
IgE = allergie
IgG =
Complement-afhankelijke killing: steeds meer complementen gaan binden, bij laatste C9 = membrane rupture door membrane
attack proces. C4, C2, C3 etc. Ig’s binden complement aan de membraan van de micro-org = IgG1, IgG2 + IgM.
Isotype switching IgM IgG/IgA bij 2e infectie; onder invloed van IL, duwen cellen in bepaalde richting zodat plasmacellen
komen met productie van bepaalde Ig.
HLA chromosoom 6
Klasse I = 3 loci, MHC-I A(900 verschillende allelen=polymorfisme), B (1500), C(600) = alle lichaamscellen behalve RBC +
geslachtscellen }} aantal verschillende = min. 3, max. 6
- Presentatie intern:
o Beschadigd lichaamseigen eiwit gaat door proteosoom, krijgt peptides, door TAP naar ER, MHC-I pakt
peptide
o Virus mRNA door proteasoom. Shift van lichaamseigen peptide naar viraal: signaal voor afweersysteem
dat er iets aan de hand is.
- Eiwitketen = alfa-keten + beta-2-microglobuline
Klasse II = HLA-DP alfa beta (200), HLA-DQ alfa beta (180), HLA-DR alfa beta(800) = alleen APC (DC, monocyt/MF, B-lym,
epitheelcellen in de thymus; maar kan opgereguleerd worden oiv IFN-gamma voor: T-lymf, epitheel, endotheel. Dit kan door
transcriptie MHC-II enhanceosoom CIITA (van monocyten). ]] min 3 (op alle loci homozygoot)., max. 12 (op alle loci
heterozygoot)
- Presentatie extern:
o Wordt geendocyteerd, dan MHC-II en HLA-DM uit ER toegevoegd, aan biutenkant gepresenteerd. CLIP-
peptide
- Eiwitketen = alfa-keten + beta-keten
Polymorfisme = allelische variatie binnen hetzelfde gen
3
