Pathofysiologie en Neurofarmacologie - deeltentamen 2
DSM
Ziektebegrip:
- Ziek zijn: objectief, is een medisch begrip.
- Ziek voelen: subjectief, ziektebeleving bij de patiënt, hulpvraag.
- Ziek melden: gedrag, patiënt valt uit zijn sociale rol.
Syndroom: tekenen en symptomen clusteren bij meerdere personen. Lijkt niet op normaal gedrag
we spreken van ziektes, en ook niet op andere clusters.
Etiologie: oorzaak die tot aandoening leiden.
Pathogenese: wijze waarop de etiologische factoren tot een stoornis leiden.
Classificatie psychiatrische stoornissen: ICD is niet specifiek voor hersenziektes. Er is geen scheiding
tussen psychiatrische en somatische aandoeningen. DSM heeft meer kennis over psychiatrische
aandoeningen.
Doel DSM: classificatie van psychiatrische aandoeningen een taal om patiënten te omschrijven.
Getracht wordt de diagnosen te operationaliseren. Werkbaar maken, waardoor de kans dat twee
waarnemers die dezelfde persoon onderzoeken ook tot ong. dezelfde conclusies komen groter
wordt. Als eenzelfde patiënt in Amsterdam of Amerika komt, hoop je op dezelfde classificatie.
Voordelen DSM:
- Uniformiteit van diagnostiek
- Dit verbetert de communicatie
- Betrouwbaarheid wordt verhoogd
- Beheersing kosten en kwaliteit hulpverlening
- Arts kan verantwoording afleggen over behandeling
- Beter onderzoek doen
Indeling DSM: kijkt niet naar etiologie, pathogenese of beloop. Ook niet op basis van hulponderzoek.
DSM kijkt op basis van syndromen (prototypisch) aan de hand van specifieke criteria.
Interbeoordelaars betrouwbaarheid is ong. 80%, dit is vrij hoog.
Bij iedere stoornis zijn symptomen of beschrijvingen geformuleerd die kenmerkend zijn voor
verschijningsvorm van de stoornis. DSM 5 heeft ruimere criteria dus komen er meer mensen met
diagnoses. Elk ziektebeeld krijgt een code mee, bestaande uit 5 cijfers.
Hoe komen we op een indeling?: de WHO we moeten gemeenschappelijke kenmerken hebben
die over culturele grenzen heengaan. Lijkt te wijzen op een specifieke ziekte. Erfelijkheidsstudies en
tweelingstudies tonen een erfelijke component. Dit suggereert een gemeenschappelijk onderliggend
mechanisme.
5 diagnostische assen: uit DSM 4. Subonderdelen om tot classificatie te komen.
- As 1: primaire symptomatologie wat is nou de echte klacht? Klinische stoornissen en
ontwikkelingsstoornissen. Is er altijd.
- As 2: achterliggende persoonlijkheidsstoornissen persoonlijkheidsstoornissen en mentale
retardatie. Dit kan aanwezig zijn.
- As 3: (bijkomende) somatische aandoeningen.
- As 4: uitlokkende psychosociale en omgevingsfactoren (V-codes).
- As 5: algehele beoordeling van functioneren: Global Assessment of Functioning schaal 0-100.
1
,De DSM 5 kent geen 5 assen meer. As 4 en 5 die zijn vervangen door een 12 item scorelijst
WHODAS 2.0.
DSM kritiekpunten:
- Geringe empirische-wetenschappelijke basis.
- Indeling in categorieën die elkaar lijken uit te sluiten.
- Veel patiënten voldoen niet aan strenge criteria van de stoornissen (grens gezond/ziek?).
- Minder geschikt voor kinderen, ontwikkeling van het brein is anders dan bij volwassenen.
- Na diagnose geen richting voor passende behandeling.
RDoC project: classificatie op basis van gedrag en neurobiologische metingen. Vijf domeinen die
ieder een hersensysteem voorstellen waarin de functie is beperkt. In verschillende mate (van gen tot
gedrag) en in verschillende psychiatrische condities.
- Negative valence systems: angst en verlies.
- Positive valence systems: beloning, leren en gewoontes.
- Cognitieve systemen: aandacht, perceptie en geheugen.
- Systemen voor sociale processen: communicatie en perceptie.
- Arousal en regulerende systemen: arousal, circadiane ritmes.
Onderzoek naar hersenziektes:
- Genetische invloeden, al dan niet in interactie met omgeving.
- Dierexperimentele benadering (proefdiermodel). Geeft een beter inzicht in moleculaire en
cellulaire processen. Ook testen van nieuwe behandelingen.
- Verbeteren van diagnostiek en behandeling in patiënten.
Weten nog weinig van hersenziektes, omdat:
- Hersenen zeer complex, heterogeen en moeilijk toegankelijk.
- Vaak multifactoreel en polygeen.
- Veel hersenziektes komen sporadisch voor.
- Oorzaken zijn nog nauwelijks bekend.
Het is belangrijk meer te weten, omdat we ziektes pas zo laat waarnemen, komen we weinig te
weten over vroege fasen. Herstel is dan moeilijk en aan preventie zijn we nog niet toe. Oorzaken zijn
nog nauwelijks bekend. Patiënten moeten wel behandeld en verpleegd worden. 35% van het budget
gaat op aan hersenziektes.
Onderzoek in diermodellen:
- Onderzoek naar etiologie van hersenziektes.
- Neurobiologische benadering.
- Voordelen omstandigheden controleren, interventies zijn mogelijk en testen van nieuwe
behandelingsmethodes.
Maar is het diermodel een goed model voor de mens?
Validiteit: mate waarin een bepaalde test meet wat er geclaimd wordt te meten. Drie soorten:
- Face validity: symptomen (gedrag) komen overeen met klinische beeld in patiënten.
o DSM 5 voor dieren.
o Wordt meestal wel aan voldaan.
- Predictive validity: model kan voorspellen welke geneesmiddelen (therapieën) werkzaam
zijn in patiënten.
o Het gevaar is dat de ontwikkeling van geneesmiddelen die in werking nauwelijks van
elkaar verschillen. Je kan niet op een nieuw inzicht komen.
2
, - Construct validity: symptomen in het diermodel hebben een vergelijkbare
(neurobiologische) achtergrond als de symptomen bij de patiënten.
o Zal niet vaak zo zijn, omdat de neurobiologische achtergrond vaak niet bekend is.
Beperking diermodellen:
- Muis/rat is geen mens! Andere ontwikkeling, gedrag en geen taal.
- Diergedrag is een uitleespunt van cognitief proces, maar misschien interpreteren we gedrag
wel verkeerd.
- Kies test die relevant is voor dier, zodat er ook intrinsieke motivatie is.
- Wat is je doel? Als je door diermodel meer van ziekte wil begrijpen, moet er construct
validity zijn, maar c.v. krijg je het beste als je weet wat er mis is bij zieke mens.
Soorten diermodellen:
- (Genetische) selectie:
o Voordeel zonder uitgebreide technologie. Selecteert meteen op fenotype waarin
je geïnteresseerd bent.
o Nadeel niet alleen het gen dat verantwoordelijk is voor het gedrag wordt
geselecteerd, maar ook veel genen die er vlak bij liggen. Is dus niet erg zuiver.
o Het is heel veel werk.
- Spontane mutaties: Reeler muis mist het reelin gen en is een mogelijk model voor autisme.
- Genetische modificatie:
1. Transgenese: extra kopie van gen inbrengen. Bij stamcellen gen inbrengen (electroporase)
met antibiotica resistentie gen. Als antibiotica wordt toegevoegd aan celcultuur dan gaan alle
cellen zonder target gen dood en kunnen ze geïsoleerd worden.
Nadeel is dat je veel muizen uiteindelijk niet kan gebruiken. Ook worden meestal meerdere
kopieën in chromosoom opgenomen. Dit kan verschillen tussen verschillende lijnen, dus
moet je meerdere lijnen testen. De plaats waar de kopie wordt ingebouwd kan van invloed
zijn op expressie en transgen kan interfereren met endogene genen op chromosoom.
2. Knock-out: gen wordt uitgeschakeld. Null-mutant, induceerbaar of regio-specifiek.
Gene-targeting zijn mutaties in embryonale stamcellen door homologe recombinatie.
Hierdoor kan je heel precies een bepaald gen uitschakelen (null-mutant).
Nadeel is dat de uitschakeling overal geldt, dus ook cellen die de overleving kunnen
beïnvloeden. Uitschakeling kan invloed hebben op de ontwikkeling en is definitief.
Het gerecombineerde DNA heeft een neomycine cassette ingebouwd die resistentie geeft.
Null-mutant Regio-specifiek
3
, 3. Knock-out/ knockin: natieve gen uitschakelen en ander gen voor in de plaats brengen.
4. siRNA: schakelt bepaald mRNA uit waardoor betreffend eiwit minder wordt gesynthetiseerd.
Lokale toediening via plasmide/virale vectoren. miRNA
5. CRISPR-Cas: methode waarmee DNA gemodificeerd kan worden met ongekende precisie.
Revolutionair, relatief simpel en in vivo.
- Gebruik van toxines: die kunnen leiden tot ziekte-specifieke symptomen.
- Aanbrengen van laesies
- Opleggen van specifieke levensomstandigheden: gen x omgeving interacties hebben sterke
invloed op gedrag.
Eetstoornissen
Obesitas: een methode om obesitas te meten is de BMI. Dit is eigenlijk niet goed, omdat dit niet de
verdeling meet van vet. Andere meetmethodes kunnen zijn waist-to-hip ratio en body fat
measurement.
Je krijgt obesitas als je energie-inname groter is dan je energieverbruik. Calorieën worden opgeslagen
in wit vet die hormonen uitscheiden en doorseinen naar de homeostatische regulator in je hersenen.
Vanuit je omgeving zijn er veel componenten die meewerken aan je energie-inname. Al de processen
kunnen worden beïnvloed door je genen.
Regulatie van voedselinname:
- Hypothalamus: ratten met laesie in VMH aten heel veel meer dan normale ratten
VMH is verzadigingscentrum. Laesie in de LH resulteerde in hele dunne katten die niet meer
aten LH is hongercentrum.
- Striatum
4
DSM
Ziektebegrip:
- Ziek zijn: objectief, is een medisch begrip.
- Ziek voelen: subjectief, ziektebeleving bij de patiënt, hulpvraag.
- Ziek melden: gedrag, patiënt valt uit zijn sociale rol.
Syndroom: tekenen en symptomen clusteren bij meerdere personen. Lijkt niet op normaal gedrag
we spreken van ziektes, en ook niet op andere clusters.
Etiologie: oorzaak die tot aandoening leiden.
Pathogenese: wijze waarop de etiologische factoren tot een stoornis leiden.
Classificatie psychiatrische stoornissen: ICD is niet specifiek voor hersenziektes. Er is geen scheiding
tussen psychiatrische en somatische aandoeningen. DSM heeft meer kennis over psychiatrische
aandoeningen.
Doel DSM: classificatie van psychiatrische aandoeningen een taal om patiënten te omschrijven.
Getracht wordt de diagnosen te operationaliseren. Werkbaar maken, waardoor de kans dat twee
waarnemers die dezelfde persoon onderzoeken ook tot ong. dezelfde conclusies komen groter
wordt. Als eenzelfde patiënt in Amsterdam of Amerika komt, hoop je op dezelfde classificatie.
Voordelen DSM:
- Uniformiteit van diagnostiek
- Dit verbetert de communicatie
- Betrouwbaarheid wordt verhoogd
- Beheersing kosten en kwaliteit hulpverlening
- Arts kan verantwoording afleggen over behandeling
- Beter onderzoek doen
Indeling DSM: kijkt niet naar etiologie, pathogenese of beloop. Ook niet op basis van hulponderzoek.
DSM kijkt op basis van syndromen (prototypisch) aan de hand van specifieke criteria.
Interbeoordelaars betrouwbaarheid is ong. 80%, dit is vrij hoog.
Bij iedere stoornis zijn symptomen of beschrijvingen geformuleerd die kenmerkend zijn voor
verschijningsvorm van de stoornis. DSM 5 heeft ruimere criteria dus komen er meer mensen met
diagnoses. Elk ziektebeeld krijgt een code mee, bestaande uit 5 cijfers.
Hoe komen we op een indeling?: de WHO we moeten gemeenschappelijke kenmerken hebben
die over culturele grenzen heengaan. Lijkt te wijzen op een specifieke ziekte. Erfelijkheidsstudies en
tweelingstudies tonen een erfelijke component. Dit suggereert een gemeenschappelijk onderliggend
mechanisme.
5 diagnostische assen: uit DSM 4. Subonderdelen om tot classificatie te komen.
- As 1: primaire symptomatologie wat is nou de echte klacht? Klinische stoornissen en
ontwikkelingsstoornissen. Is er altijd.
- As 2: achterliggende persoonlijkheidsstoornissen persoonlijkheidsstoornissen en mentale
retardatie. Dit kan aanwezig zijn.
- As 3: (bijkomende) somatische aandoeningen.
- As 4: uitlokkende psychosociale en omgevingsfactoren (V-codes).
- As 5: algehele beoordeling van functioneren: Global Assessment of Functioning schaal 0-100.
1
,De DSM 5 kent geen 5 assen meer. As 4 en 5 die zijn vervangen door een 12 item scorelijst
WHODAS 2.0.
DSM kritiekpunten:
- Geringe empirische-wetenschappelijke basis.
- Indeling in categorieën die elkaar lijken uit te sluiten.
- Veel patiënten voldoen niet aan strenge criteria van de stoornissen (grens gezond/ziek?).
- Minder geschikt voor kinderen, ontwikkeling van het brein is anders dan bij volwassenen.
- Na diagnose geen richting voor passende behandeling.
RDoC project: classificatie op basis van gedrag en neurobiologische metingen. Vijf domeinen die
ieder een hersensysteem voorstellen waarin de functie is beperkt. In verschillende mate (van gen tot
gedrag) en in verschillende psychiatrische condities.
- Negative valence systems: angst en verlies.
- Positive valence systems: beloning, leren en gewoontes.
- Cognitieve systemen: aandacht, perceptie en geheugen.
- Systemen voor sociale processen: communicatie en perceptie.
- Arousal en regulerende systemen: arousal, circadiane ritmes.
Onderzoek naar hersenziektes:
- Genetische invloeden, al dan niet in interactie met omgeving.
- Dierexperimentele benadering (proefdiermodel). Geeft een beter inzicht in moleculaire en
cellulaire processen. Ook testen van nieuwe behandelingen.
- Verbeteren van diagnostiek en behandeling in patiënten.
Weten nog weinig van hersenziektes, omdat:
- Hersenen zeer complex, heterogeen en moeilijk toegankelijk.
- Vaak multifactoreel en polygeen.
- Veel hersenziektes komen sporadisch voor.
- Oorzaken zijn nog nauwelijks bekend.
Het is belangrijk meer te weten, omdat we ziektes pas zo laat waarnemen, komen we weinig te
weten over vroege fasen. Herstel is dan moeilijk en aan preventie zijn we nog niet toe. Oorzaken zijn
nog nauwelijks bekend. Patiënten moeten wel behandeld en verpleegd worden. 35% van het budget
gaat op aan hersenziektes.
Onderzoek in diermodellen:
- Onderzoek naar etiologie van hersenziektes.
- Neurobiologische benadering.
- Voordelen omstandigheden controleren, interventies zijn mogelijk en testen van nieuwe
behandelingsmethodes.
Maar is het diermodel een goed model voor de mens?
Validiteit: mate waarin een bepaalde test meet wat er geclaimd wordt te meten. Drie soorten:
- Face validity: symptomen (gedrag) komen overeen met klinische beeld in patiënten.
o DSM 5 voor dieren.
o Wordt meestal wel aan voldaan.
- Predictive validity: model kan voorspellen welke geneesmiddelen (therapieën) werkzaam
zijn in patiënten.
o Het gevaar is dat de ontwikkeling van geneesmiddelen die in werking nauwelijks van
elkaar verschillen. Je kan niet op een nieuw inzicht komen.
2
, - Construct validity: symptomen in het diermodel hebben een vergelijkbare
(neurobiologische) achtergrond als de symptomen bij de patiënten.
o Zal niet vaak zo zijn, omdat de neurobiologische achtergrond vaak niet bekend is.
Beperking diermodellen:
- Muis/rat is geen mens! Andere ontwikkeling, gedrag en geen taal.
- Diergedrag is een uitleespunt van cognitief proces, maar misschien interpreteren we gedrag
wel verkeerd.
- Kies test die relevant is voor dier, zodat er ook intrinsieke motivatie is.
- Wat is je doel? Als je door diermodel meer van ziekte wil begrijpen, moet er construct
validity zijn, maar c.v. krijg je het beste als je weet wat er mis is bij zieke mens.
Soorten diermodellen:
- (Genetische) selectie:
o Voordeel zonder uitgebreide technologie. Selecteert meteen op fenotype waarin
je geïnteresseerd bent.
o Nadeel niet alleen het gen dat verantwoordelijk is voor het gedrag wordt
geselecteerd, maar ook veel genen die er vlak bij liggen. Is dus niet erg zuiver.
o Het is heel veel werk.
- Spontane mutaties: Reeler muis mist het reelin gen en is een mogelijk model voor autisme.
- Genetische modificatie:
1. Transgenese: extra kopie van gen inbrengen. Bij stamcellen gen inbrengen (electroporase)
met antibiotica resistentie gen. Als antibiotica wordt toegevoegd aan celcultuur dan gaan alle
cellen zonder target gen dood en kunnen ze geïsoleerd worden.
Nadeel is dat je veel muizen uiteindelijk niet kan gebruiken. Ook worden meestal meerdere
kopieën in chromosoom opgenomen. Dit kan verschillen tussen verschillende lijnen, dus
moet je meerdere lijnen testen. De plaats waar de kopie wordt ingebouwd kan van invloed
zijn op expressie en transgen kan interfereren met endogene genen op chromosoom.
2. Knock-out: gen wordt uitgeschakeld. Null-mutant, induceerbaar of regio-specifiek.
Gene-targeting zijn mutaties in embryonale stamcellen door homologe recombinatie.
Hierdoor kan je heel precies een bepaald gen uitschakelen (null-mutant).
Nadeel is dat de uitschakeling overal geldt, dus ook cellen die de overleving kunnen
beïnvloeden. Uitschakeling kan invloed hebben op de ontwikkeling en is definitief.
Het gerecombineerde DNA heeft een neomycine cassette ingebouwd die resistentie geeft.
Null-mutant Regio-specifiek
3
, 3. Knock-out/ knockin: natieve gen uitschakelen en ander gen voor in de plaats brengen.
4. siRNA: schakelt bepaald mRNA uit waardoor betreffend eiwit minder wordt gesynthetiseerd.
Lokale toediening via plasmide/virale vectoren. miRNA
5. CRISPR-Cas: methode waarmee DNA gemodificeerd kan worden met ongekende precisie.
Revolutionair, relatief simpel en in vivo.
- Gebruik van toxines: die kunnen leiden tot ziekte-specifieke symptomen.
- Aanbrengen van laesies
- Opleggen van specifieke levensomstandigheden: gen x omgeving interacties hebben sterke
invloed op gedrag.
Eetstoornissen
Obesitas: een methode om obesitas te meten is de BMI. Dit is eigenlijk niet goed, omdat dit niet de
verdeling meet van vet. Andere meetmethodes kunnen zijn waist-to-hip ratio en body fat
measurement.
Je krijgt obesitas als je energie-inname groter is dan je energieverbruik. Calorieën worden opgeslagen
in wit vet die hormonen uitscheiden en doorseinen naar de homeostatische regulator in je hersenen.
Vanuit je omgeving zijn er veel componenten die meewerken aan je energie-inname. Al de processen
kunnen worden beïnvloed door je genen.
Regulatie van voedselinname:
- Hypothalamus: ratten met laesie in VMH aten heel veel meer dan normale ratten
VMH is verzadigingscentrum. Laesie in de LH resulteerde in hele dunne katten die niet meer
aten LH is hongercentrum.
- Striatum
4
