Immunologie theorie (sneltoets)
B en T cel ontwikkeling
Lymphopoiesis= Productie van nieuwe lymfocyten
➢ Vindt plaats bij gespecialiseerde lymphoid weefsel: De centrale/ primaire lymphoid
tissues
➢ B cellen= Beenmerg
➢ T cellen= Thymus
○ Hoewel de precursor van zowel B- als T cellen in de beenmerg ontstaan,
ontwikkelen B cellen zich bijna helemaal in de beenmerg (nog wat
ontwikkeling nodig in de perifere lymfoïde organen) terwijl T cellen nog
moeten migreren naar de thymus voor optimale ontwikkeling.
Tijdens de fetus en jeugd worden veel nieuwe T cellen geproduceerd in de centrale lymfoïde
weefsels die later migreren naar de secundaire(perifeer) lymfoide weefsel. Tijdens
volwassenheid neemt de productie van nieuwe t cellen in de thymus af. De hoeveelheid
perifere T cellen blijven gelijk door deling van mature T cellen buiten de centrale lymfoïde
organen.
➢ Secundaire lymfoïde weefsel= Lymfeknopen; milt; mucosaal lymfoïde weefsel.
○ Hiertegen blijft synthese van nieuwe B cellen in de beenmerg de hele leven
doorgaan, ook tijdens volwassenheid.
Pro B cellen testen een potentieel functionele H chain:
➔ Incorporeren een potentiële H chain in een receptor die zijn succesvolle productie
kan bepalen. Dit gebeurt in afwezigheid van de L chain maar samen met andere
eiwitten die als surrogaat fungeren omdat ze een soortgelijke structuur als de L chain
hebben.
◆ Assemblage van een pre B cell receptor geeft een signaal aan de cel dat een
succesvolle herschikking heeft plaatsgevonden en de cel wordt nu
beschouwd als een pre-B cel.
● De surrogaat eiwitten worden gecodeerd door niet-herschikking genen
apart van de antigen-receptor loci.
Pre- B cel receptoren kunnen met elkaar interacties aan gaan en dimeren/oligomeren
vormen.
➢ Signalering via deze receptor zorgt voor een belangrijke checkpoint en medieert de
overgang van pro B cell naar pre B cell.
○ Pre B cel receptor komt in kleine hoeveelheid op de celoppervlakte voor.
Pre B cell receptor signalering remt verdere H chain locus herschikking en stimuleert
allelische uitsluiting.
➢ Pre B cell receptor signalering zorgt dat de pro B cell gevoelig wordt voor IL-7.
○ Zorgt voor celproliferatie. Dit induceert de transitie naar de grote pre B cell.
Succesvolle herschikking van beide H chain kan resulteren in een B cel die 2 verschillende
receptoren produceert met verschillende antigeen specificiteit.
➢ Signalering door pre B cell receptor zorgt voor allelische uitsluiting waardoor
alleen 1 allel tot expressie komt
○ Allelische uitsluiting komt ook voor bij de L chain.
1
, 1. Pre B-cell receptor signalering remt de V(D)J recombinase
activiteit door de expressie van RAG-1 en RAG-2 genen te
reduceren.
2. fosforyleert RAG-2 en hierdoor markeren voor degradatie.
3. Toegang tot de H chain locus voor de recombinase machinery
te blokkeren.
Pre B cell signalering stimuleert proliferatieve expansie van B cell precursors met een
succesvolle H chain.
➔ In afwezigheid van de Pre B cell receptor ontstaat een gebrek aan pre B cellen en
mature B cellen.
1 Large pre B cel met een succesvolle gen herschikking kan leiden tot een grote
hoeveelheid small Pre B cellen door celdeling.
➔ Elk van deze small Pre B cellen kan een verschillende herschikte L chain
produceren.
◆ Belangrijke bijdrage aan de B cel receptor diversiteit.
De loci van L chain hebben geen D segmenten. Na een herschikking van VJ recombinatie
waar er een niet functionele L chain van kwam, worden andere segmenten van V en J gene
van dezelfde allel gebruikt voor een nieuwe herschikking. Hierdoor kan verschillende
pogingen worden gedaan om een functionele L chain te produceren op dezelfde
chromosoom.
Tijdens de overgang van pre B cell naar een immature B cell wordt de antigen receptor op
autoreactiviteit getest. (Fig 8.4)
➔ Er wordt een bepaalde tolerantie opgebouwd
◆ Centrale tolerantie omdat het in de centrale lymfoïde organen plaatsvindt.
sIgM (surface sIgM) gaat een binding aan met Igɑ en Ig𝛃 om een functionele B cell receptor
complex te vormen.
➢ Igɑ signalering is belangrijk bij het bepalen van de emigratie van de B cellen van de
beenmerg en hun overleving in de perifeer.
○ De lot van een immature B cel in de beenmerg is afhankelijk van de signalen
afkomstig van dit receptor complex.
○ Vrijlating van de immature B cellen in de circulatie is ook afhankelijk van hun
expressie van S1PR1: een GPCR die aan de ligand S1P bindt en celmigratie
naar de hoge concentratie van S1P in de bloed stimuleert.
4 mogelijk lot voor zelf reagerende B cellen:
1. Receptor editing
- Wordt gedaan door RAG eiwitten
- Afwezigheid van cross-linking van de sIgM zorgt dat gen herschikking stop
waardoor RAG eiwitten verdwijnen.
- Defecten in dit proces kan leiden tot auto immuunziekte lupus
erythematosus en rheumatoid arthritis.
2. Apoptosis
- Gebeurt niet zo vaak. Meestal wordt de receptor aangepast.
2
B en T cel ontwikkeling
Lymphopoiesis= Productie van nieuwe lymfocyten
➢ Vindt plaats bij gespecialiseerde lymphoid weefsel: De centrale/ primaire lymphoid
tissues
➢ B cellen= Beenmerg
➢ T cellen= Thymus
○ Hoewel de precursor van zowel B- als T cellen in de beenmerg ontstaan,
ontwikkelen B cellen zich bijna helemaal in de beenmerg (nog wat
ontwikkeling nodig in de perifere lymfoïde organen) terwijl T cellen nog
moeten migreren naar de thymus voor optimale ontwikkeling.
Tijdens de fetus en jeugd worden veel nieuwe T cellen geproduceerd in de centrale lymfoïde
weefsels die later migreren naar de secundaire(perifeer) lymfoide weefsel. Tijdens
volwassenheid neemt de productie van nieuwe t cellen in de thymus af. De hoeveelheid
perifere T cellen blijven gelijk door deling van mature T cellen buiten de centrale lymfoïde
organen.
➢ Secundaire lymfoïde weefsel= Lymfeknopen; milt; mucosaal lymfoïde weefsel.
○ Hiertegen blijft synthese van nieuwe B cellen in de beenmerg de hele leven
doorgaan, ook tijdens volwassenheid.
Pro B cellen testen een potentieel functionele H chain:
➔ Incorporeren een potentiële H chain in een receptor die zijn succesvolle productie
kan bepalen. Dit gebeurt in afwezigheid van de L chain maar samen met andere
eiwitten die als surrogaat fungeren omdat ze een soortgelijke structuur als de L chain
hebben.
◆ Assemblage van een pre B cell receptor geeft een signaal aan de cel dat een
succesvolle herschikking heeft plaatsgevonden en de cel wordt nu
beschouwd als een pre-B cel.
● De surrogaat eiwitten worden gecodeerd door niet-herschikking genen
apart van de antigen-receptor loci.
Pre- B cel receptoren kunnen met elkaar interacties aan gaan en dimeren/oligomeren
vormen.
➢ Signalering via deze receptor zorgt voor een belangrijke checkpoint en medieert de
overgang van pro B cell naar pre B cell.
○ Pre B cel receptor komt in kleine hoeveelheid op de celoppervlakte voor.
Pre B cell receptor signalering remt verdere H chain locus herschikking en stimuleert
allelische uitsluiting.
➢ Pre B cell receptor signalering zorgt dat de pro B cell gevoelig wordt voor IL-7.
○ Zorgt voor celproliferatie. Dit induceert de transitie naar de grote pre B cell.
Succesvolle herschikking van beide H chain kan resulteren in een B cel die 2 verschillende
receptoren produceert met verschillende antigeen specificiteit.
➢ Signalering door pre B cell receptor zorgt voor allelische uitsluiting waardoor
alleen 1 allel tot expressie komt
○ Allelische uitsluiting komt ook voor bij de L chain.
1
, 1. Pre B-cell receptor signalering remt de V(D)J recombinase
activiteit door de expressie van RAG-1 en RAG-2 genen te
reduceren.
2. fosforyleert RAG-2 en hierdoor markeren voor degradatie.
3. Toegang tot de H chain locus voor de recombinase machinery
te blokkeren.
Pre B cell signalering stimuleert proliferatieve expansie van B cell precursors met een
succesvolle H chain.
➔ In afwezigheid van de Pre B cell receptor ontstaat een gebrek aan pre B cellen en
mature B cellen.
1 Large pre B cel met een succesvolle gen herschikking kan leiden tot een grote
hoeveelheid small Pre B cellen door celdeling.
➔ Elk van deze small Pre B cellen kan een verschillende herschikte L chain
produceren.
◆ Belangrijke bijdrage aan de B cel receptor diversiteit.
De loci van L chain hebben geen D segmenten. Na een herschikking van VJ recombinatie
waar er een niet functionele L chain van kwam, worden andere segmenten van V en J gene
van dezelfde allel gebruikt voor een nieuwe herschikking. Hierdoor kan verschillende
pogingen worden gedaan om een functionele L chain te produceren op dezelfde
chromosoom.
Tijdens de overgang van pre B cell naar een immature B cell wordt de antigen receptor op
autoreactiviteit getest. (Fig 8.4)
➔ Er wordt een bepaalde tolerantie opgebouwd
◆ Centrale tolerantie omdat het in de centrale lymfoïde organen plaatsvindt.
sIgM (surface sIgM) gaat een binding aan met Igɑ en Ig𝛃 om een functionele B cell receptor
complex te vormen.
➢ Igɑ signalering is belangrijk bij het bepalen van de emigratie van de B cellen van de
beenmerg en hun overleving in de perifeer.
○ De lot van een immature B cel in de beenmerg is afhankelijk van de signalen
afkomstig van dit receptor complex.
○ Vrijlating van de immature B cellen in de circulatie is ook afhankelijk van hun
expressie van S1PR1: een GPCR die aan de ligand S1P bindt en celmigratie
naar de hoge concentratie van S1P in de bloed stimuleert.
4 mogelijk lot voor zelf reagerende B cellen:
1. Receptor editing
- Wordt gedaan door RAG eiwitten
- Afwezigheid van cross-linking van de sIgM zorgt dat gen herschikking stop
waardoor RAG eiwitten verdwijnen.
- Defecten in dit proces kan leiden tot auto immuunziekte lupus
erythematosus en rheumatoid arthritis.
2. Apoptosis
- Gebeurt niet zo vaak. Meestal wordt de receptor aangepast.
2
