College 5 - infectieziekten - 15 sep
HIV kan macrofagen en dendritische cellen infecteren, waarbij de dendritische cellen het
virus via het slijmvlies het virus naar de lymfeklieren brengt, waar het verworven
immuunsysteem zit. Waar de T-helper cellen en T-geheugencellen geïnfecteerd kunnen
worden. Hier kan het een provirus (cDNA in DNA gastheer) vormen met een slapend
reservoir.
Niet detecteerbaar = niet overdraagbaar (N = N < 50 RNA kopieën/ml plasma)
- er zijn mensen die dit uit zichzelf kunnen = elite controllers
ART = antiretrovirale therapie
- werking specifiek tegen pathogeen = selectieve toxiciteit, want je wilt geen
bijwerkingen en geen verstoring van (darm)flora
- dus bij stap 1 tot 3 van de replicatiecyclus kan je het virus ‘aanvallen’ en bij
de laatste stap met protease
- hechting remmers wat bindt aan gp120 of aan iets dat bindt aan de
co-recptor, remmer tegen reverse transcriptase intergrase of protease
- protease remmer voorkomt geen co-virus maar wel dat een
nieuw hiv virus deeltje de cel kan verlaten.
- Anti-HIV middelen 6 klassen (eerste 3 het belangrijkst)
1. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI)
a. ontdekt in 1985, inhibeert reverse transcriptase, het geneesmiddel lijkt op het
DNA maar is net anders (bouwsteen analoog) waardoor er geen reverse
transcriptase plaats kan vinden
i. AZT; zidovudine of ritonavir in 1968 ontdekt tegen kanker in 1985
herontdekt als anti-HIV medicijn. In 1987 werd het HIV virus resistent
tegen dit medicijn.
2. Protease remmers (Prothease inhibitors: PI); binden aan protease enzyme wat
daardoor inactief wordt. Ontdekt in 1990.
3. Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTI); ontdekt in 1995, blokkeren
reverse transcriptase. Het is een medicijn die bindt aan reverse transcriptase enzym.
Pas bij triple therapie (1996) werkzaam tegen HIV/AIDS, want HIV wordt snel resistent door
het veel muteren. Dit noemen we de combinatie therapie (HAART, deze naam niet
gebruiken). Het zijn altijd 3 medicijnen uit 2 verschillende klassen = cART
- in 1996 werd bij CD4 T cel < 350/mm3 pas cART gestart door de vele bijwerkingen
- bijwerkingen, veel vet verlies uit gezicht en bovenbenen en veel in de nek en
onderbuik, lipodystrofie, insuline resistentie (DM2), toename hart- en
vaatziekten, afwijkingen van de vrucht (niet voor zwangere vrouwen) en je
moet therapietrouw zijn anders wordt het virus resistent
- nu meteen beginnen met cART; voorkomen slapend reservoir + minder
comorbiditeit (aanwezigheid van andere ziekte) + niet per definitie infectieus
4. Fusion Inhibitor (FI); 2003, binden aan gp141
5. CCR5 blokker; 2007
6. Intergrase inhibitors (INI); 2007
1e lijns therapie sinds 2015 = 2x NRTI + 1 INI
,NIeuwe Anti-HIV middelen = PEP (na blootstelling) & PrEP (voor blootstelling risicofactoren)
- PEP; binnen 72 uur na blootstelling, kuur van 4 weken met 3 HIV-remmer, niet 100%
effectief, 700 euro (niet vergoed) en bijwerkingen; diarree, misselijkheid,
vermoeidheid en huiduitslag
- PrEP; dagelijks 2 HIV-remmers of 1 dag voor blootstelling, en de 2 dagen erna, 92%
vermindering HIV infecties bij consistent mediijngebruik, bijwerkingen; diarree,
misselijkheid, vermoeidheid, huiduitslag, nierfalen bij consistent gebruik, deels
vergoed voor MSM & transgenders, elke 3 maanden een HIV-test,
Nieuwe medicijnen zoeken voor meerdere targets, ontwikkelen van microbiciden →
- moedermelk factoren aanwezig die binding HIV-DC’s inhibeert
- microbiciden; incorporeren (opnemen in groter geheel) van deze factoren in
een gel
- vrouw kan dan zichzelf beschermen tegen condoom, en alsnog
zwanger worden
Kick en kill medicijnen = cel stimulerende medicijnen zodat latent HIV geïnfecteerde cellen
geactiveerd raken en geforceerd worden om HIV partikels te produceren net zolang tot de
gastheercel overlijdt of wordt gedood door andere medicijnen. Hierdoor activeer je het
slapende reservoir, komen de HIV partikels er uit en eindigt het slapend reservoir.
Diagnostiek = gebaseerd op eerst anti-lichamen detectie (eiwit, dit duurde lang, 3 maanden)
nu met pcr test (DNA of RNA).
1. pathogeen zelf aantonen
2. pathogeen producten aantonen
- PCR (polymerase Chain Reaction)
- kan gelijk gebruikt worden, nadeel duur en gecompliceerd
3. detectie van antilichamen
- ELISA (Enzyme Linkend Immuno Sorbent Assay) = antilichamen detectie test
- putje gecoat met HIV-antigeen samenvoegen met serum met antilichamen
patiënt met kleuring kan worden aangetoond of er HIV antilichamen zijn.
- In de acute fase kan je een vals negatief resultaat krijgen
- Thuistest; antilichamen detectie test, met bloed of speeksel
, College 6 - 16 september
Virussen gebruiken biosynthese gastheercel.
- Er zijn vrij weiig antivirale middelen
Hiv afhankelijk van RNA polymerase waarbij veel fouten optreden + retrovirus (hoge
replicatiesnelheid). Een deel van de mutaties lethaal ander deel niet.
Transmissie op drie manieren:
1. Onbeschermd seksueel contact
2. Geïnfecteerd bloed
3. MTCT
Hoogste risico
1. bloedtransfusie
2. geboorte
3. MSM
4. Needle sharing
= ontvangende partij loopt meer risico om HIV geïnfecteerd te raken, de gevende partij loopt
minder risico op HIV dan prik incidenten.
HIV ook aanwezig in slijm, tranen, zweet en urine bv. maar hier geen bekende transmissie
plaatsgevonden.
Preventie
1. besnijdenis, keratine laag wordt gevormd, zoals een condoom
2. tijdens zwangerschap blijft moeder cART nemen en borstvoeding kan gegeven
worden icm met cART voor baby
3. microbicide; gel met HIV transmissie inhiberende moleculen
4. gebruik van PrEP en PEP
Sommige mensen raken niet geinfecteerd. Door de binding tussen het HIV virus met een
CD4 cel en een CCR5 co-receptor kan het HIV deeltje fuseren. Mensen die niet geinfecteerd
raken hebben CCR5 co-receptor met een deletion van 32 nucleotide (=10 aminozuren),
waardoor de vouwing van het eiwit anders is. HIV-1 kan hierdoor niet meer binden. Dit is bij
1% van de bevolking.
- Timothy Brown, kreeg beenmerg transplantatie van iemand die CCR5 deletie had
voor zijn behandeld tegen leukemie
- voordeel CCR5 blokker tov andere medicijnen is dat dit niet zo mutatie gevoelig is.
HIV kan er dus niet aan ontsnappen, omdat het op onze cellen zit.
HIV1: in 1983 geïsoleerd; veroorzaakt meeste gevallen wereldwijd
HIV2: in 1984 geisoleerd; minder vaak overgedragen. West-Afrika, minder virulent, vooral
latente (verborgen) infecties, dezelfde transmissieroutes
- HIV 1 zal van de chimpansee vandaan komen, HIV2 van een andere voorouder. Het
RNA komt, maar voor 40% overeen.
HIV kan macrofagen en dendritische cellen infecteren, waarbij de dendritische cellen het
virus via het slijmvlies het virus naar de lymfeklieren brengt, waar het verworven
immuunsysteem zit. Waar de T-helper cellen en T-geheugencellen geïnfecteerd kunnen
worden. Hier kan het een provirus (cDNA in DNA gastheer) vormen met een slapend
reservoir.
Niet detecteerbaar = niet overdraagbaar (N = N < 50 RNA kopieën/ml plasma)
- er zijn mensen die dit uit zichzelf kunnen = elite controllers
ART = antiretrovirale therapie
- werking specifiek tegen pathogeen = selectieve toxiciteit, want je wilt geen
bijwerkingen en geen verstoring van (darm)flora
- dus bij stap 1 tot 3 van de replicatiecyclus kan je het virus ‘aanvallen’ en bij
de laatste stap met protease
- hechting remmers wat bindt aan gp120 of aan iets dat bindt aan de
co-recptor, remmer tegen reverse transcriptase intergrase of protease
- protease remmer voorkomt geen co-virus maar wel dat een
nieuw hiv virus deeltje de cel kan verlaten.
- Anti-HIV middelen 6 klassen (eerste 3 het belangrijkst)
1. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI)
a. ontdekt in 1985, inhibeert reverse transcriptase, het geneesmiddel lijkt op het
DNA maar is net anders (bouwsteen analoog) waardoor er geen reverse
transcriptase plaats kan vinden
i. AZT; zidovudine of ritonavir in 1968 ontdekt tegen kanker in 1985
herontdekt als anti-HIV medicijn. In 1987 werd het HIV virus resistent
tegen dit medicijn.
2. Protease remmers (Prothease inhibitors: PI); binden aan protease enzyme wat
daardoor inactief wordt. Ontdekt in 1990.
3. Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTI); ontdekt in 1995, blokkeren
reverse transcriptase. Het is een medicijn die bindt aan reverse transcriptase enzym.
Pas bij triple therapie (1996) werkzaam tegen HIV/AIDS, want HIV wordt snel resistent door
het veel muteren. Dit noemen we de combinatie therapie (HAART, deze naam niet
gebruiken). Het zijn altijd 3 medicijnen uit 2 verschillende klassen = cART
- in 1996 werd bij CD4 T cel < 350/mm3 pas cART gestart door de vele bijwerkingen
- bijwerkingen, veel vet verlies uit gezicht en bovenbenen en veel in de nek en
onderbuik, lipodystrofie, insuline resistentie (DM2), toename hart- en
vaatziekten, afwijkingen van de vrucht (niet voor zwangere vrouwen) en je
moet therapietrouw zijn anders wordt het virus resistent
- nu meteen beginnen met cART; voorkomen slapend reservoir + minder
comorbiditeit (aanwezigheid van andere ziekte) + niet per definitie infectieus
4. Fusion Inhibitor (FI); 2003, binden aan gp141
5. CCR5 blokker; 2007
6. Intergrase inhibitors (INI); 2007
1e lijns therapie sinds 2015 = 2x NRTI + 1 INI
,NIeuwe Anti-HIV middelen = PEP (na blootstelling) & PrEP (voor blootstelling risicofactoren)
- PEP; binnen 72 uur na blootstelling, kuur van 4 weken met 3 HIV-remmer, niet 100%
effectief, 700 euro (niet vergoed) en bijwerkingen; diarree, misselijkheid,
vermoeidheid en huiduitslag
- PrEP; dagelijks 2 HIV-remmers of 1 dag voor blootstelling, en de 2 dagen erna, 92%
vermindering HIV infecties bij consistent mediijngebruik, bijwerkingen; diarree,
misselijkheid, vermoeidheid, huiduitslag, nierfalen bij consistent gebruik, deels
vergoed voor MSM & transgenders, elke 3 maanden een HIV-test,
Nieuwe medicijnen zoeken voor meerdere targets, ontwikkelen van microbiciden →
- moedermelk factoren aanwezig die binding HIV-DC’s inhibeert
- microbiciden; incorporeren (opnemen in groter geheel) van deze factoren in
een gel
- vrouw kan dan zichzelf beschermen tegen condoom, en alsnog
zwanger worden
Kick en kill medicijnen = cel stimulerende medicijnen zodat latent HIV geïnfecteerde cellen
geactiveerd raken en geforceerd worden om HIV partikels te produceren net zolang tot de
gastheercel overlijdt of wordt gedood door andere medicijnen. Hierdoor activeer je het
slapende reservoir, komen de HIV partikels er uit en eindigt het slapend reservoir.
Diagnostiek = gebaseerd op eerst anti-lichamen detectie (eiwit, dit duurde lang, 3 maanden)
nu met pcr test (DNA of RNA).
1. pathogeen zelf aantonen
2. pathogeen producten aantonen
- PCR (polymerase Chain Reaction)
- kan gelijk gebruikt worden, nadeel duur en gecompliceerd
3. detectie van antilichamen
- ELISA (Enzyme Linkend Immuno Sorbent Assay) = antilichamen detectie test
- putje gecoat met HIV-antigeen samenvoegen met serum met antilichamen
patiënt met kleuring kan worden aangetoond of er HIV antilichamen zijn.
- In de acute fase kan je een vals negatief resultaat krijgen
- Thuistest; antilichamen detectie test, met bloed of speeksel
, College 6 - 16 september
Virussen gebruiken biosynthese gastheercel.
- Er zijn vrij weiig antivirale middelen
Hiv afhankelijk van RNA polymerase waarbij veel fouten optreden + retrovirus (hoge
replicatiesnelheid). Een deel van de mutaties lethaal ander deel niet.
Transmissie op drie manieren:
1. Onbeschermd seksueel contact
2. Geïnfecteerd bloed
3. MTCT
Hoogste risico
1. bloedtransfusie
2. geboorte
3. MSM
4. Needle sharing
= ontvangende partij loopt meer risico om HIV geïnfecteerd te raken, de gevende partij loopt
minder risico op HIV dan prik incidenten.
HIV ook aanwezig in slijm, tranen, zweet en urine bv. maar hier geen bekende transmissie
plaatsgevonden.
Preventie
1. besnijdenis, keratine laag wordt gevormd, zoals een condoom
2. tijdens zwangerschap blijft moeder cART nemen en borstvoeding kan gegeven
worden icm met cART voor baby
3. microbicide; gel met HIV transmissie inhiberende moleculen
4. gebruik van PrEP en PEP
Sommige mensen raken niet geinfecteerd. Door de binding tussen het HIV virus met een
CD4 cel en een CCR5 co-receptor kan het HIV deeltje fuseren. Mensen die niet geinfecteerd
raken hebben CCR5 co-receptor met een deletion van 32 nucleotide (=10 aminozuren),
waardoor de vouwing van het eiwit anders is. HIV-1 kan hierdoor niet meer binden. Dit is bij
1% van de bevolking.
- Timothy Brown, kreeg beenmerg transplantatie van iemand die CCR5 deletie had
voor zijn behandeld tegen leukemie
- voordeel CCR5 blokker tov andere medicijnen is dat dit niet zo mutatie gevoelig is.
HIV kan er dus niet aan ontsnappen, omdat het op onze cellen zit.
HIV1: in 1983 geïsoleerd; veroorzaakt meeste gevallen wereldwijd
HIV2: in 1984 geisoleerd; minder vaak overgedragen. West-Afrika, minder virulent, vooral
latente (verborgen) infecties, dezelfde transmissieroutes
- HIV 1 zal van de chimpansee vandaan komen, HIV2 van een andere voorouder. Het
RNA komt, maar voor 40% overeen.
