Hoorcollege 1: absorptie en biotransformatie van
medicijnen
Farmacokinetiek is de beschrijving wat een drug doet met het lichaam. Dit wordt
beschreven met de 4 componenten, ADME. ADME staat voor Absorption,
Distribution, Metabolism en Elimination.
De bioavailability van een drug is de fractie van de drug die na de eerste passage
door de darmen en de lever in de systemische circulatie terecht komt.
Een plasmaconcentratie-tijd grafiek laat goed zien wat de concentratie van de
drug is in de circulatie per verloop van tijd. De Minimal Effective Concentration
(MEC) is de dosis die minimaal in de circulatie nodig is voor een effect. De
Minimal Toxic Concentration (MTC) is de minimale dosis waarbij toxische
verschijnselen ontstaan.
De drug krijgt tijdens absorptie te maken met fysieke en chemische barrières.
Een fysieke barrière is bijvoorbeeld een membraan. De drug kan op 3 manieren
door de membraan:
1. Passieve diffusie -> geen ATP nodig, afhankelijk van het oppervlakte van het
membraan, concentratiegradiënt, permeabiliteit en de lipofiliciteit van de drug.
2. Carrier mediated transport
3. Actieve diffusie -> ATP nodig. Afhankelijk van de oplosbaarheid en competitie
van de drug.
Naast de barrières zijn er nog meer factoren die de absorptie van een drug
kunnen beïnvloeden. Op drug-niveau is dit:
1. Grootte -> kleine moleculen worden makkelijker opgenomen dan grote pillen
2. Toedieningsvorm -> opgelost in water wordt makkelijker opgenomen
3. pKa -> geïoniseerde vormen worden minder makkelijk opgenomen
4. Lipofiliciteit -> hoe groter de Log(P) (lipofiliciteit), hoe makkelijker het
opgenomen wordt. Een hoge Log(P) zorgt ook voor makkelijkere passage door de
hersen-bloed barrière.
Op lichaamsniveau:
1. pH spijsverteringskanaal -> zwakke zuren worden beter opgelost in zure
omgeving. Zwakke basen in een basische omgeving.
2. Diffusie-beïnvloedingsfactoren -> oppervlakte, blood flow, contacttijd
3. Darmfactoren -> leegmaken maag, beweeglijkheid, bloedperfusie
Metabolisme is het converteren van een lipofiel molecuul naar een hydrofiel,
polair molecuul.
Phase 1 reacties: het toevoegen van bepaalde hydrofiele groepen zoals –OH en –
SH. Het eindproduct (soms nog actief) wordt een substraat voor de:
Phase 2 reacties: door conjugatie met endogene hydrofiele substraten
(glucuronidatie, acetylatie) krijg je een hydrofiel metaboliet. Dit is altijd inactief.
Een pro-drug is een drug die in inactieve vorm wordt toegediend. Na
metabolisme wordt de drug actief. Dit is bijvoorbeeld handig als de drug in
actieve vorm niet zo makkelijk geabsorbeerd wordt.
Biotransformatie kan de drug op verschillende manieren aanpassen:
1. Van actief drug naar inactief drug
, 2. Van actief drug naar inactief metaboliet
3. Van inactief drug naar actief drug
4. Van niet-uit te scheiden naar uit te scheiden
Bij enzym-inhibitie wordt er gezorgd dat het enzym niet meer werkt. Dit kan door
competitieve binding van een inhibitor aan het actieve centrum van het enzym of
doordat er in het katalytisch centrum een inhibitor bindt die het actieve centrum
van vorm doet veranderen.
Enzym-inductie is het actiever worden van het enzym door verhoogde
genexrpessie. Deze aanpassing duurt lang omdat het DNA getranscribeerd moet
worden.
Het first-pass effect is de metabolische conversie van de drug na eerste passage
door de darmen en de lever na orale inname. Een hogere first-pass effect zorgt
voor een lagere bioavailability. Wanneer een drug sublinguaal of intraveneus
wordt toegediend is de first-pass effect nul omdat de drug niet door de lever
gaat. De bioavailability is dan 100%.
Grapefruit bevat een stof dat de werking van Cyp3A4 inhibeert. Hierdoor gaat
metabolisme van drugs minder goed waardoor de dosis verlaagd moet worden
om niet in de MTC te komen.
Alcohol zorgt juist voor inductie van de Cyp-enzymen. Er moet dus een hogere
dosis worden toegediend omdat de drug anders te snel gemetaboliseerd wordt
en er dus geen MEC bereikt wordt.
medicijnen
Farmacokinetiek is de beschrijving wat een drug doet met het lichaam. Dit wordt
beschreven met de 4 componenten, ADME. ADME staat voor Absorption,
Distribution, Metabolism en Elimination.
De bioavailability van een drug is de fractie van de drug die na de eerste passage
door de darmen en de lever in de systemische circulatie terecht komt.
Een plasmaconcentratie-tijd grafiek laat goed zien wat de concentratie van de
drug is in de circulatie per verloop van tijd. De Minimal Effective Concentration
(MEC) is de dosis die minimaal in de circulatie nodig is voor een effect. De
Minimal Toxic Concentration (MTC) is de minimale dosis waarbij toxische
verschijnselen ontstaan.
De drug krijgt tijdens absorptie te maken met fysieke en chemische barrières.
Een fysieke barrière is bijvoorbeeld een membraan. De drug kan op 3 manieren
door de membraan:
1. Passieve diffusie -> geen ATP nodig, afhankelijk van het oppervlakte van het
membraan, concentratiegradiënt, permeabiliteit en de lipofiliciteit van de drug.
2. Carrier mediated transport
3. Actieve diffusie -> ATP nodig. Afhankelijk van de oplosbaarheid en competitie
van de drug.
Naast de barrières zijn er nog meer factoren die de absorptie van een drug
kunnen beïnvloeden. Op drug-niveau is dit:
1. Grootte -> kleine moleculen worden makkelijker opgenomen dan grote pillen
2. Toedieningsvorm -> opgelost in water wordt makkelijker opgenomen
3. pKa -> geïoniseerde vormen worden minder makkelijk opgenomen
4. Lipofiliciteit -> hoe groter de Log(P) (lipofiliciteit), hoe makkelijker het
opgenomen wordt. Een hoge Log(P) zorgt ook voor makkelijkere passage door de
hersen-bloed barrière.
Op lichaamsniveau:
1. pH spijsverteringskanaal -> zwakke zuren worden beter opgelost in zure
omgeving. Zwakke basen in een basische omgeving.
2. Diffusie-beïnvloedingsfactoren -> oppervlakte, blood flow, contacttijd
3. Darmfactoren -> leegmaken maag, beweeglijkheid, bloedperfusie
Metabolisme is het converteren van een lipofiel molecuul naar een hydrofiel,
polair molecuul.
Phase 1 reacties: het toevoegen van bepaalde hydrofiele groepen zoals –OH en –
SH. Het eindproduct (soms nog actief) wordt een substraat voor de:
Phase 2 reacties: door conjugatie met endogene hydrofiele substraten
(glucuronidatie, acetylatie) krijg je een hydrofiel metaboliet. Dit is altijd inactief.
Een pro-drug is een drug die in inactieve vorm wordt toegediend. Na
metabolisme wordt de drug actief. Dit is bijvoorbeeld handig als de drug in
actieve vorm niet zo makkelijk geabsorbeerd wordt.
Biotransformatie kan de drug op verschillende manieren aanpassen:
1. Van actief drug naar inactief drug
, 2. Van actief drug naar inactief metaboliet
3. Van inactief drug naar actief drug
4. Van niet-uit te scheiden naar uit te scheiden
Bij enzym-inhibitie wordt er gezorgd dat het enzym niet meer werkt. Dit kan door
competitieve binding van een inhibitor aan het actieve centrum van het enzym of
doordat er in het katalytisch centrum een inhibitor bindt die het actieve centrum
van vorm doet veranderen.
Enzym-inductie is het actiever worden van het enzym door verhoogde
genexrpessie. Deze aanpassing duurt lang omdat het DNA getranscribeerd moet
worden.
Het first-pass effect is de metabolische conversie van de drug na eerste passage
door de darmen en de lever na orale inname. Een hogere first-pass effect zorgt
voor een lagere bioavailability. Wanneer een drug sublinguaal of intraveneus
wordt toegediend is de first-pass effect nul omdat de drug niet door de lever
gaat. De bioavailability is dan 100%.
Grapefruit bevat een stof dat de werking van Cyp3A4 inhibeert. Hierdoor gaat
metabolisme van drugs minder goed waardoor de dosis verlaagd moet worden
om niet in de MTC te komen.
Alcohol zorgt juist voor inductie van de Cyp-enzymen. Er moet dus een hogere
dosis worden toegediend omdat de drug anders te snel gemetaboliseerd wordt
en er dus geen MEC bereikt wordt.
