Mechanismen van Gezondheid en Ziekte | Joris van Doremalen
Cellulaire Besluitvorming (MCB)
Communicatie
Het lichaam functioneert op basis van drie grote
communicatiesystemen: het immuunsysteem, het
zenuwstelsel en het endocriene systeem.
Communicatie met behulp van van het endocriene
systeem kan op verschillende manieren: endocrien, paracrien, autocrien en juxtacrien. Juxtacrien is
speciaal, omdat het via directe cellulaire verbindingen gaat. Voor deze signaaltransductie zijn
receptoren nodig om de signalen op te vangen. Deze kunnen onderverdeeld worden in membraan
receptoren (ion kanalen, enzym gekoppelde receptoren en G-eiwit gekoppelde receptoren) en
intracellulaire receptoren (nucleaire receptoren).
Nucleaire hormoonreceptoren
Nucleaire receptoren bevinden zich in het
cytoplasma en binden lipofiele hormonen
(steroïdhormonen, schildklierhormonen).
Deze hormonen moeten dus eerst door het
plasmamembraan om vervolgens te binden
aan zo’n nucleaire receptor, dit kan
makkelijk door het lipofiele karakter. Na
binding van een hormoon is dit complex
een transcriptiefactor en kan het binden
aan een specifiek gebied op het DNA,
namelijk het hormoon respons element. Dit
leidt tot transcriptie en eiwitsynthese,
oftewel een langzame langdurige respons.
Ion kanalen
Ion kanalen zijn er in veel soorten (zie
plaatje). Een kanaal dat altijd open is, is betrokken bij passief transport en kan niet tegen een
concentratiegradiënt transporteren. De ‘carriers’ kunnen dat wel en zijn daarom bij actief transport
betrokken. Enkele voorbeelden: bij signaaloverdracht over een zenuwaxon is voltage-gated het
belangrijkst, bij signaaloverdracht in een neuromusculaire junctie is eerst voltage-gated en daarna
ligand-gated het belangrijkst. Bij het waarnemen van pijn als u aan uw haren wordt getrokken is
mechanisch het belangrijkst.
Transmembraantransport van
Ca2+ is erg belangrijk bij
zenuwen en spieren: Door
een actiepotentiaal over een
neuron, die de voltage-gated
Ca2+ ion-kanalen laat openen,
waardoor Ca2+ de cel in kan
stromen.
64
, Mechanismen van Gezondheid en Ziekte | Joris van Doremalen
G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR)
GPCR’s bestaan uit een (7x)
transmembraaneiwit met intracellulair een
GTP-bindend eiwit (G-eiwit). Dit is een
heterotrimeer met drie subunits: Gα, Gβ en
Gγ. De -subunit van het G-eiwit bepaald of
het als remmer of simulator functioneert:
The Gα can have different effects: activation
(Gsα) or inhibition (Giα) of adenylate cyclase or
activation (Gpα/ Gqα) of PLC.
GPCR heeft twee pathways: via
adenylaatcyclase en via fosfolipase C (PLC).
Deze bevinden zich beide in het
celmembraan. Adenylaatcyclase zet ATP om
in cAMP, cAMP activeert vervolgens proteïne
kinase A (PKA) en PKA fosforyleert
uiteindelijk weefselspecifieke effectoren:
fosforylase kinases, lipases, ion-kanalen en
transcriptie factor CREB. PLC breekt
fosfatidylinositol bifosfaat (PIP2) af tot
diacylglycerol (DAG) en inositol trifosfaat (IP3). DAG activeert proteïne kinase C (PKC) en IP3
mobiliseert Ca2+ uit intracellulaire opslag (ER). Ca2+ activeert vervolgens calmodulin, PKC en
fosfolipase A2 (PLA2).
Enzym gekoppelde receptoren
Enzym gekoppelde receptoren
geven een signaal door, door
intracellulair eiwitten te
fosforyleren. Het type enzymen
die deze fosforylering verzorgt
zijn tyrosine kinases (TK’s). Deze
fosforyleren namelijk de
tyrosine residuen van de
substraten (eiwitten). De
negatieve lading van de nieuw
geplaatste fosfaatgroep is
hierbij van belang, aangezien
deze ervoor zorgt dat er een
binding in het doeleiwit (substraat) ontstaat, wat zorgt voor een andere functie van het eiwit. De
functieverandering van een intracellulair eiwit zorgt voor een respons.
Als voorbeeld: Extracellulaire binding van insuline → Dimerisatie van de receptor →
Autofosforylering op tyrosines in de insulinereceptor → Binding van adaptor-eiwitten → Ras
activering → Activering van de MAP-kinase pathway → Transcriptiefactor-fosforylering → Stimulatie
van gen-activiteit (van bepaalde groei-gerelateerde genen). Een ander proces dat via de insuline
receptor plaatsvindt betreft het glucosemetabolisme, dit werkt ook middels insuline, maar via andere
signaaltransductie-eiwitten.
65
Cellulaire Besluitvorming (MCB)
Communicatie
Het lichaam functioneert op basis van drie grote
communicatiesystemen: het immuunsysteem, het
zenuwstelsel en het endocriene systeem.
Communicatie met behulp van van het endocriene
systeem kan op verschillende manieren: endocrien, paracrien, autocrien en juxtacrien. Juxtacrien is
speciaal, omdat het via directe cellulaire verbindingen gaat. Voor deze signaaltransductie zijn
receptoren nodig om de signalen op te vangen. Deze kunnen onderverdeeld worden in membraan
receptoren (ion kanalen, enzym gekoppelde receptoren en G-eiwit gekoppelde receptoren) en
intracellulaire receptoren (nucleaire receptoren).
Nucleaire hormoonreceptoren
Nucleaire receptoren bevinden zich in het
cytoplasma en binden lipofiele hormonen
(steroïdhormonen, schildklierhormonen).
Deze hormonen moeten dus eerst door het
plasmamembraan om vervolgens te binden
aan zo’n nucleaire receptor, dit kan
makkelijk door het lipofiele karakter. Na
binding van een hormoon is dit complex
een transcriptiefactor en kan het binden
aan een specifiek gebied op het DNA,
namelijk het hormoon respons element. Dit
leidt tot transcriptie en eiwitsynthese,
oftewel een langzame langdurige respons.
Ion kanalen
Ion kanalen zijn er in veel soorten (zie
plaatje). Een kanaal dat altijd open is, is betrokken bij passief transport en kan niet tegen een
concentratiegradiënt transporteren. De ‘carriers’ kunnen dat wel en zijn daarom bij actief transport
betrokken. Enkele voorbeelden: bij signaaloverdracht over een zenuwaxon is voltage-gated het
belangrijkst, bij signaaloverdracht in een neuromusculaire junctie is eerst voltage-gated en daarna
ligand-gated het belangrijkst. Bij het waarnemen van pijn als u aan uw haren wordt getrokken is
mechanisch het belangrijkst.
Transmembraantransport van
Ca2+ is erg belangrijk bij
zenuwen en spieren: Door
een actiepotentiaal over een
neuron, die de voltage-gated
Ca2+ ion-kanalen laat openen,
waardoor Ca2+ de cel in kan
stromen.
64
, Mechanismen van Gezondheid en Ziekte | Joris van Doremalen
G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR)
GPCR’s bestaan uit een (7x)
transmembraaneiwit met intracellulair een
GTP-bindend eiwit (G-eiwit). Dit is een
heterotrimeer met drie subunits: Gα, Gβ en
Gγ. De -subunit van het G-eiwit bepaald of
het als remmer of simulator functioneert:
The Gα can have different effects: activation
(Gsα) or inhibition (Giα) of adenylate cyclase or
activation (Gpα/ Gqα) of PLC.
GPCR heeft twee pathways: via
adenylaatcyclase en via fosfolipase C (PLC).
Deze bevinden zich beide in het
celmembraan. Adenylaatcyclase zet ATP om
in cAMP, cAMP activeert vervolgens proteïne
kinase A (PKA) en PKA fosforyleert
uiteindelijk weefselspecifieke effectoren:
fosforylase kinases, lipases, ion-kanalen en
transcriptie factor CREB. PLC breekt
fosfatidylinositol bifosfaat (PIP2) af tot
diacylglycerol (DAG) en inositol trifosfaat (IP3). DAG activeert proteïne kinase C (PKC) en IP3
mobiliseert Ca2+ uit intracellulaire opslag (ER). Ca2+ activeert vervolgens calmodulin, PKC en
fosfolipase A2 (PLA2).
Enzym gekoppelde receptoren
Enzym gekoppelde receptoren
geven een signaal door, door
intracellulair eiwitten te
fosforyleren. Het type enzymen
die deze fosforylering verzorgt
zijn tyrosine kinases (TK’s). Deze
fosforyleren namelijk de
tyrosine residuen van de
substraten (eiwitten). De
negatieve lading van de nieuw
geplaatste fosfaatgroep is
hierbij van belang, aangezien
deze ervoor zorgt dat er een
binding in het doeleiwit (substraat) ontstaat, wat zorgt voor een andere functie van het eiwit. De
functieverandering van een intracellulair eiwit zorgt voor een respons.
Als voorbeeld: Extracellulaire binding van insuline → Dimerisatie van de receptor →
Autofosforylering op tyrosines in de insulinereceptor → Binding van adaptor-eiwitten → Ras
activering → Activering van de MAP-kinase pathway → Transcriptiefactor-fosforylering → Stimulatie
van gen-activiteit (van bepaalde groei-gerelateerde genen). Een ander proces dat via de insuline
receptor plaatsvindt betreft het glucosemetabolisme, dit werkt ook middels insuline, maar via andere
signaaltransductie-eiwitten.
65
