Medisch genetica 2
Les 1
Hemoglobinopathie
Mutaties in genen coderend voor hemoglobine vormende eiwitten. Model eiwit/gen voor mono
genetische ziektes.
Type mutaties:
Puntmutatie
Missense veranderend aminozuur codon
Nonsense codon veranderd in stop codon
Silent geen aminozuur verandering
Transities (purine purine | pyrimidine pyrimidine)
- Pur = purine (A en G) | pyr = pyrimidine (C, T en U)
Transversies (pur pyr | pyr pur)
Inserties/deleties (kunnen tot frameshifts leiden)
Niet elke plek op een codon is even gevoelig voor
missense mutaties, laatste az van een codon wordt
ook wel wobble positie genoemd is meer gevoelig
voor missense veranderingen(mutaties)
Het gevolg van een frameshift is dat er een kans is
op het ontstaan van een verkorte of verlengde eiwit.
Omdat het stop codon of eerder gelezen of later
gelezen wordt.
Er zijn 64 mogelijkheden (codons) met 3 stop
codons. Dit maar de kans op een stop codon 3/64 of
1/21(,3)
Gen structuur
Consequenties van gen mutaties, is ook afhankelijk van WAAR de mutatie optreed.
Promoter/enhancer: ander gen expressie niveau
5'UTR, 3'UTR: ander gen expressie niveau
Exon: ander polypeptide (protein)
Intron-exon boundaries: ander polypeptide (protein)
Het effect van mutaties op eiwit functie. Vanuit de functie van het eiwit gezien zijn er 4 typen
mutaties:
1. Verlies van of functie mutaties (eiwit werkt niet meer)
2. Toename van functie mutatie (eiwit werkt versterkt)
3. Nieuwe eigenschap (eiwit krijgt nieuwe functie)
4. Misexpressie (incorrect expressie)
- Verkeerde plaats: ectopische expressie
- Verkeerd moment: heterochronische expressie
,Verlies van functie mutaties
Meestal als gevolg van mutaties in de coding sequence. Kan ook in regulatie sequenties (UTR,
intron/exon bounderies).
Twee typen toename van functie mutaties:
1. Mutaties die de normale functie van een eiwit verhogen
Mutaties die het biochemische fenotype veranderen
Meestal door puntmutaties in de coderende sequentie
2. Mutaties die de productie van een normaal eiwit verhogen.
Eiwit moet dan wel normaal al aanwezig zijn anders valt het onder ectopische expressie
Meestal door mutaties in promoter regionen en andere regulatie sequenties
Trisomie wordt er ook onder gerekend.
Nieuwe eigenschap mutaties
Mutaties die het biochemische fenotype veranderen. Zeldzaam (voorbeelden: Sickle cell anemie,
ziekte van Huntington) Meestal door mutaties in de coderende sequentie
Heterochronische of ectopische gen expressie
Komt veel bij kanker voor (oncogenes). Mutaties in promoterregio's. Ook epigenetica (dus geen
genmutatie) erg belangrijk (verlies methylatie patronen)
Kan bij elke stap fout gaan:
Hemoglobine
Normaal hemoglobine, >5% van de populatie is een carrier voor een mutant allel. Hemoglobine is
een zuurstof drager. Bestaat uit vier subunits:
Twee alpha en twee beta
, De locus controle regio
Beta gen cluster staat onder controle van het locus control region (LCR) 5 regios met open
chromatine
Deletie van deze regio resulteert in geen expressie van 1 van de beta globuline eiwitten
Globine gen dosering
Volwassenen hebben te verwaarlozen hoeveelheden HbA2 (en dus delta subunit). a1 en a2 zijn gelijk.
Normaal heeft een gezond persoon dus 4 allelen a (2 van elk) Een gezond persoon heeft maar twee b
allelen. Reductie in expressie door 1 a-allel te verliezen? geen grote gevolgen. Wel feutaal en
postnataal gevolgen
En bij verlies 1 b allel? leidt sneller tot ziekte. Geen prenataal gevolgen
Hemoglobinopathie
Drie typen
1. Structurele varianten. Eiwit veranderd maar geen verandering in synthese.
2. Thalassemieen. Afname in synthese of stabiliteit.
Resulteert in onbalans van a and b
3. Hereditary persistence (erfelijke vasthoudndheid) of feutaal hemoglobine. (“goedaardig”)
syndroom.
Sikkelcel anemie
HbS
Codon 6 van beta-globin veranderd (GAG > GTG) resulteert in Glu6Val
Is eigenlijk het zevende aminozuur 7 als je het start codon methionine meetelt
Hetrozygoot: Sickle cell trait.
klinisch normaal maar cellen kunnen gaan “sickelen” als ze blootgesteld worden aan een lage
zuurstof spanning.
Formule:
Deoxyhemoglobine S is bijna onoplosbaar. eiwit aggregatie. Verstoord vorm rode bloedcel.
Blokkeert bloedtoevoer.
Patiënten krijgen pas een probleem als ze in een situatie met weinig zuurstof komen
Hb C: komt ook door mutatie van amino zuur positie 6 op het eiwit
Les 1
Hemoglobinopathie
Mutaties in genen coderend voor hemoglobine vormende eiwitten. Model eiwit/gen voor mono
genetische ziektes.
Type mutaties:
Puntmutatie
Missense veranderend aminozuur codon
Nonsense codon veranderd in stop codon
Silent geen aminozuur verandering
Transities (purine purine | pyrimidine pyrimidine)
- Pur = purine (A en G) | pyr = pyrimidine (C, T en U)
Transversies (pur pyr | pyr pur)
Inserties/deleties (kunnen tot frameshifts leiden)
Niet elke plek op een codon is even gevoelig voor
missense mutaties, laatste az van een codon wordt
ook wel wobble positie genoemd is meer gevoelig
voor missense veranderingen(mutaties)
Het gevolg van een frameshift is dat er een kans is
op het ontstaan van een verkorte of verlengde eiwit.
Omdat het stop codon of eerder gelezen of later
gelezen wordt.
Er zijn 64 mogelijkheden (codons) met 3 stop
codons. Dit maar de kans op een stop codon 3/64 of
1/21(,3)
Gen structuur
Consequenties van gen mutaties, is ook afhankelijk van WAAR de mutatie optreed.
Promoter/enhancer: ander gen expressie niveau
5'UTR, 3'UTR: ander gen expressie niveau
Exon: ander polypeptide (protein)
Intron-exon boundaries: ander polypeptide (protein)
Het effect van mutaties op eiwit functie. Vanuit de functie van het eiwit gezien zijn er 4 typen
mutaties:
1. Verlies van of functie mutaties (eiwit werkt niet meer)
2. Toename van functie mutatie (eiwit werkt versterkt)
3. Nieuwe eigenschap (eiwit krijgt nieuwe functie)
4. Misexpressie (incorrect expressie)
- Verkeerde plaats: ectopische expressie
- Verkeerd moment: heterochronische expressie
,Verlies van functie mutaties
Meestal als gevolg van mutaties in de coding sequence. Kan ook in regulatie sequenties (UTR,
intron/exon bounderies).
Twee typen toename van functie mutaties:
1. Mutaties die de normale functie van een eiwit verhogen
Mutaties die het biochemische fenotype veranderen
Meestal door puntmutaties in de coderende sequentie
2. Mutaties die de productie van een normaal eiwit verhogen.
Eiwit moet dan wel normaal al aanwezig zijn anders valt het onder ectopische expressie
Meestal door mutaties in promoter regionen en andere regulatie sequenties
Trisomie wordt er ook onder gerekend.
Nieuwe eigenschap mutaties
Mutaties die het biochemische fenotype veranderen. Zeldzaam (voorbeelden: Sickle cell anemie,
ziekte van Huntington) Meestal door mutaties in de coderende sequentie
Heterochronische of ectopische gen expressie
Komt veel bij kanker voor (oncogenes). Mutaties in promoterregio's. Ook epigenetica (dus geen
genmutatie) erg belangrijk (verlies methylatie patronen)
Kan bij elke stap fout gaan:
Hemoglobine
Normaal hemoglobine, >5% van de populatie is een carrier voor een mutant allel. Hemoglobine is
een zuurstof drager. Bestaat uit vier subunits:
Twee alpha en twee beta
, De locus controle regio
Beta gen cluster staat onder controle van het locus control region (LCR) 5 regios met open
chromatine
Deletie van deze regio resulteert in geen expressie van 1 van de beta globuline eiwitten
Globine gen dosering
Volwassenen hebben te verwaarlozen hoeveelheden HbA2 (en dus delta subunit). a1 en a2 zijn gelijk.
Normaal heeft een gezond persoon dus 4 allelen a (2 van elk) Een gezond persoon heeft maar twee b
allelen. Reductie in expressie door 1 a-allel te verliezen? geen grote gevolgen. Wel feutaal en
postnataal gevolgen
En bij verlies 1 b allel? leidt sneller tot ziekte. Geen prenataal gevolgen
Hemoglobinopathie
Drie typen
1. Structurele varianten. Eiwit veranderd maar geen verandering in synthese.
2. Thalassemieen. Afname in synthese of stabiliteit.
Resulteert in onbalans van a and b
3. Hereditary persistence (erfelijke vasthoudndheid) of feutaal hemoglobine. (“goedaardig”)
syndroom.
Sikkelcel anemie
HbS
Codon 6 van beta-globin veranderd (GAG > GTG) resulteert in Glu6Val
Is eigenlijk het zevende aminozuur 7 als je het start codon methionine meetelt
Hetrozygoot: Sickle cell trait.
klinisch normaal maar cellen kunnen gaan “sickelen” als ze blootgesteld worden aan een lage
zuurstof spanning.
Formule:
Deoxyhemoglobine S is bijna onoplosbaar. eiwit aggregatie. Verstoord vorm rode bloedcel.
Blokkeert bloedtoevoer.
Patiënten krijgen pas een probleem als ze in een situatie met weinig zuurstof komen
Hb C: komt ook door mutatie van amino zuur positie 6 op het eiwit
