Stage 1 – Introduction to Drug Development
College 2 - Question-based Design
Cost of capital: rendement dat moet worden betaald aan het bedrijf dat heeft belegd in het
onderzoek
Netto contante waarde (NCV): hoeveelheid geld dat een project kan opleveren
Je zou liever het beantwoorden van vragen centraal willen stellen als proces indicatoren in
plaats van de specifieke fase waarin een onderzoek zich bevindt.
- Fasen suggereren dat onderzoek een lineair proces is, maar dit is niet zo
o Sommige analyses worden in meerdere fases gedaan
- Je moet de juiste vragen stellen om de benodigde info te krijgen en op basis hiervan
kijk je welke studies nodig zijn
Hoofdvragen voor onderzoek
1. Bereikt het geneesmiddel de plaats van
actie?
2. Heeft het middel het juiste farmacologische
effect? (Worden bv. pathways geactiveerd?)
3. Wordt het gewenste effect op de algemene
klinische pathologie bereikt?
4. Wat is het therapeutische window?
5. Wat zijn bronnen van variabiliteit in de
doelpopulatie die de ontwikkeling van het
project beïnvloeden?
Het is belangrijk om de juiste vragen als eerste te
stellen -> kosten/baten plaatje
- Kosten analyseren
- Kansen op een positief antwoord analyseren
- Is deze vraag van toepassing bij dit
geneesmiddel?
,College 3 – Clinical Trial Design
General study trial process
1. Sponsorcontract
2. Idea processing
3. Writing of the protocol synopsis
4. Preparation of the study protocol
5. Study approval pre-study meetings -> door wetenschappelijke adviesraad en METC
6. Conduct of the study: uitvoeren van de studie
a. Subject recruitment (gezond of patiënt) + medische screening
7. Datamanagement: vaak geblindeerde data
a. Data cleanup: welke data is technisch niet in orde?
8. Reporting the study: blindering wordt weggehaald en dan pas kan de effectiviteit van
het geneesmiddel worden bepaald, omdat je dan pas weet welke resultaten horen bij
welke behandeling
Biomarker: indicator voor (ab)normale biologische respons/proces die objectief kan worden
gemeten en geëvalueerd
- Let op dat je mensen niet te lang daar kunt houden
Klinisch eindpunt: karakteristieken die indicatief zijn voor de gemoedstoestand, overleving
of het functioneren van een patiënt
- Wat je wilt bereiken met je geneesmiddel
- Soms lastig te meten omdat het langer kan duren voordat het effect meetbaar is
Surrogaat eindpunt: biomarkers die een voorspelling kunnen doen over klinische eindpunt
- Om een inschatting te doen van lange termijn verbeteringen
o Bv. cholesterolgehalte kan lang duren voordat het afneemt
Clinical trial protocol moet getoetst worden door medisch-ethische toetsingscommissie
(METC). Het onderzoeksprotocol staat ook weergegeven in een METC-dossier.
- Eisen waaraan de deelnemers moeten voldoen
- Hoe de studie moet worden uitgevoerd
- Belangrijke juridische informatie
Terminologie clinical trials
- Observationeel of interventioneel
o Observationeel
o Interventioneel
- Occasion: behandelingsincident -> iedere keer dat je moet komen
- Cohort: groep binnen hetzelfde onderzoek
- Informed consent form (ICF): goedkeuringsformulier
- Investigational new drug (IND): formulier dat wordt ingediend bij EMA om aan te
geven dat je wilt starten met klinische studie
- New drug application (NDA): formulier om nieuw geneesmiddel op de markt te
brengen
- SAB: wetenschappelijke adviesraad -> beoordelen klinische studies
- Competent authorities: autoriteiten die zorgen dat alles volgens de regels verloopt
o METC, ministerie volksgezondheid welzijn en sport, CCMO (human subjects)
,- Primair eindpunt: belangrijkste punt dat je wil weten
- Secundair eindpunt: punt dat je graag wil weten, maar niet erg als je hier geen
resultaten voor krijgt
- Single ascending dose (SAD): patient krijgt enkele dosis en volgende patiënt krijgt
hogere dosis
- MAD: patiënt krijgt meerdere doseringen die worden verhoogd totdat toxiciteit
optreedt
- MTD: maximum tolerated dose om te erge bijwerkingen te voorkomen
- SAE/ADR/SUSAR: serious adverse event/adverse drug reaction/suspected
unexpected serious adverse reaction
o Bij SAE weet je nog niet of deze events met het geneesmiddel te maken
hebben
- Xxx-way cross-over/ parallel
- Open label/ single blind/ dubbel blind
o Open label: patiënt en onderzoeker weten welke behandeling ze krijgen
Alleen bij harde eindpunten als overlijden, labmetingen
o Single blind: alleen patiënt weet niet welke behandeling hij krijgt
o Double blind: patiënt en onderzoeker weten niet wie welke behandeling
krijgt
- Comparative active control/ placebo controlled/ sham intervention
o Sham intervention: placebo operatie
o Comparative active control: controle groep krijgt standaard current
treatment
- Randomization/ matching/ clustering
, College 4 – Development of biosimilars
Biologics/biopharmaceuticals: grote geneesmiddelen met biochemische aard
- AB, vaccins, celtherapie, genetisch materiaal
- Geen orale toedieningsroute
- Complete geneesmiddel bestaat uit API + hulpstoffen + verpakking
Biologicals vs. Small molecules
Bij biologics heb je een aantal andere termen dan bij small molecules
- NCE wordt NBE (New Biological Entity)
- NDA wordt BLA (Biologics License Application)
- ANDA (aantonen dat nieuwe drug gelijk is aan patent) wordt ABLA
Biosimilar: biological dat erg veel lijkt op een referentie medicijn (kopie van biologic)
- Na een aantal jaren verloopt een patent en mag een geneesmiddel worden
nagemaakt
- Nog wel onderzoek nodig om te bewijzen dat het daadwerkelijk hetzelfde is als
biologic omdat de 3D structuur kan verschillen
o Bij small molecules niet
- Nooit hetzelfde actieve ingrediënt -> nooit farmaceutisch equivalent
- Veiligheid, effectiviteit en kwaliteit mogen niet significant verschillen met referentie
o Nooit 100% gelijk omdat het een biologisch proces is
Bio-equivalent: farmacokinetiek (AUC, Cmax) lijkt erg veel op dat van de referentiestof
- Waarden moeten tussen 80 en 125% liggen
- Hierbij wordt niet gekeken naar zelfde effectiviteit en kwaliteit
2 biologische producten kunnen nooit identiek/farmaceutisch effectief (zelfde
structuurformule) zijn omdat het om een biologisch proces gaat. Je kunt alleen maar
biosimilar zijn.
Biocomparability studies: om aan te tonen dat je biosimilar bent
College 2 - Question-based Design
Cost of capital: rendement dat moet worden betaald aan het bedrijf dat heeft belegd in het
onderzoek
Netto contante waarde (NCV): hoeveelheid geld dat een project kan opleveren
Je zou liever het beantwoorden van vragen centraal willen stellen als proces indicatoren in
plaats van de specifieke fase waarin een onderzoek zich bevindt.
- Fasen suggereren dat onderzoek een lineair proces is, maar dit is niet zo
o Sommige analyses worden in meerdere fases gedaan
- Je moet de juiste vragen stellen om de benodigde info te krijgen en op basis hiervan
kijk je welke studies nodig zijn
Hoofdvragen voor onderzoek
1. Bereikt het geneesmiddel de plaats van
actie?
2. Heeft het middel het juiste farmacologische
effect? (Worden bv. pathways geactiveerd?)
3. Wordt het gewenste effect op de algemene
klinische pathologie bereikt?
4. Wat is het therapeutische window?
5. Wat zijn bronnen van variabiliteit in de
doelpopulatie die de ontwikkeling van het
project beïnvloeden?
Het is belangrijk om de juiste vragen als eerste te
stellen -> kosten/baten plaatje
- Kosten analyseren
- Kansen op een positief antwoord analyseren
- Is deze vraag van toepassing bij dit
geneesmiddel?
,College 3 – Clinical Trial Design
General study trial process
1. Sponsorcontract
2. Idea processing
3. Writing of the protocol synopsis
4. Preparation of the study protocol
5. Study approval pre-study meetings -> door wetenschappelijke adviesraad en METC
6. Conduct of the study: uitvoeren van de studie
a. Subject recruitment (gezond of patiënt) + medische screening
7. Datamanagement: vaak geblindeerde data
a. Data cleanup: welke data is technisch niet in orde?
8. Reporting the study: blindering wordt weggehaald en dan pas kan de effectiviteit van
het geneesmiddel worden bepaald, omdat je dan pas weet welke resultaten horen bij
welke behandeling
Biomarker: indicator voor (ab)normale biologische respons/proces die objectief kan worden
gemeten en geëvalueerd
- Let op dat je mensen niet te lang daar kunt houden
Klinisch eindpunt: karakteristieken die indicatief zijn voor de gemoedstoestand, overleving
of het functioneren van een patiënt
- Wat je wilt bereiken met je geneesmiddel
- Soms lastig te meten omdat het langer kan duren voordat het effect meetbaar is
Surrogaat eindpunt: biomarkers die een voorspelling kunnen doen over klinische eindpunt
- Om een inschatting te doen van lange termijn verbeteringen
o Bv. cholesterolgehalte kan lang duren voordat het afneemt
Clinical trial protocol moet getoetst worden door medisch-ethische toetsingscommissie
(METC). Het onderzoeksprotocol staat ook weergegeven in een METC-dossier.
- Eisen waaraan de deelnemers moeten voldoen
- Hoe de studie moet worden uitgevoerd
- Belangrijke juridische informatie
Terminologie clinical trials
- Observationeel of interventioneel
o Observationeel
o Interventioneel
- Occasion: behandelingsincident -> iedere keer dat je moet komen
- Cohort: groep binnen hetzelfde onderzoek
- Informed consent form (ICF): goedkeuringsformulier
- Investigational new drug (IND): formulier dat wordt ingediend bij EMA om aan te
geven dat je wilt starten met klinische studie
- New drug application (NDA): formulier om nieuw geneesmiddel op de markt te
brengen
- SAB: wetenschappelijke adviesraad -> beoordelen klinische studies
- Competent authorities: autoriteiten die zorgen dat alles volgens de regels verloopt
o METC, ministerie volksgezondheid welzijn en sport, CCMO (human subjects)
,- Primair eindpunt: belangrijkste punt dat je wil weten
- Secundair eindpunt: punt dat je graag wil weten, maar niet erg als je hier geen
resultaten voor krijgt
- Single ascending dose (SAD): patient krijgt enkele dosis en volgende patiënt krijgt
hogere dosis
- MAD: patiënt krijgt meerdere doseringen die worden verhoogd totdat toxiciteit
optreedt
- MTD: maximum tolerated dose om te erge bijwerkingen te voorkomen
- SAE/ADR/SUSAR: serious adverse event/adverse drug reaction/suspected
unexpected serious adverse reaction
o Bij SAE weet je nog niet of deze events met het geneesmiddel te maken
hebben
- Xxx-way cross-over/ parallel
- Open label/ single blind/ dubbel blind
o Open label: patiënt en onderzoeker weten welke behandeling ze krijgen
Alleen bij harde eindpunten als overlijden, labmetingen
o Single blind: alleen patiënt weet niet welke behandeling hij krijgt
o Double blind: patiënt en onderzoeker weten niet wie welke behandeling
krijgt
- Comparative active control/ placebo controlled/ sham intervention
o Sham intervention: placebo operatie
o Comparative active control: controle groep krijgt standaard current
treatment
- Randomization/ matching/ clustering
, College 4 – Development of biosimilars
Biologics/biopharmaceuticals: grote geneesmiddelen met biochemische aard
- AB, vaccins, celtherapie, genetisch materiaal
- Geen orale toedieningsroute
- Complete geneesmiddel bestaat uit API + hulpstoffen + verpakking
Biologicals vs. Small molecules
Bij biologics heb je een aantal andere termen dan bij small molecules
- NCE wordt NBE (New Biological Entity)
- NDA wordt BLA (Biologics License Application)
- ANDA (aantonen dat nieuwe drug gelijk is aan patent) wordt ABLA
Biosimilar: biological dat erg veel lijkt op een referentie medicijn (kopie van biologic)
- Na een aantal jaren verloopt een patent en mag een geneesmiddel worden
nagemaakt
- Nog wel onderzoek nodig om te bewijzen dat het daadwerkelijk hetzelfde is als
biologic omdat de 3D structuur kan verschillen
o Bij small molecules niet
- Nooit hetzelfde actieve ingrediënt -> nooit farmaceutisch equivalent
- Veiligheid, effectiviteit en kwaliteit mogen niet significant verschillen met referentie
o Nooit 100% gelijk omdat het een biologisch proces is
Bio-equivalent: farmacokinetiek (AUC, Cmax) lijkt erg veel op dat van de referentiestof
- Waarden moeten tussen 80 en 125% liggen
- Hierbij wordt niet gekeken naar zelfde effectiviteit en kwaliteit
2 biologische producten kunnen nooit identiek/farmaceutisch effectief (zelfde
structuurformule) zijn omdat het om een biologisch proces gaat. Je kunt alleen maar
biosimilar zijn.
Biocomparability studies: om aan te tonen dat je biosimilar bent
