Farmaceutische Productzorg &
Kwaliteit
Samenvatti ng
1. Introductie..........................................................................................................................................1
2. Orale toedieningsvormen...................................................................................................................2
3. Dermale toedieningsvormen..............................................................................................................6
4. Steriele bereidingen & Aseptische werkwijzen.................................................................................11
5. Oculaire toedieningsvormen............................................................................................................12
6. Rectale & Vaginale toedieningsvormen............................................................................................15
7. Toedieningsvormen voor KNO..........................................................................................................17
8. Good Manufacturing Practice (GMP)................................................................................................19
9. Stabiliteit & Stabiliteitsonderzoek....................................................................................................20
10. Productzorg...................................................................................................................................23
11. Totale Parenterale Voeding (TPV)..................................................................................................26
12. Radiofarmacie................................................................................................................................27
13. SlimStampen..................................................................................................................................30
, 1. Introductie
Farmaceutische productzorg (product- en patiëntenzorg)
Product in juiste vorm + kwaliteit
Apotheker is verantwoordelijk: meerwaarde?, benefit-risico ratio, onderbouwing
Thema’s in productzorg:
Beschikbaarheid: productkennis bij calamiteiten, geneesmiddeltekorten
Oplossing voor tekort: farmaceutische/therapeutische substitutie, import,
apotheekbereiding
Goede kwaliteit: recall (bij defect/vervuiling), schorsing (registratie niet goed), vervalsing
Veilig werken: ARBO, risicovolle stoffen (risico = toxiciteit x blootstelling)
Gebruikersinstructies: bijsluiters, houdbaarheid, inhalatiedevices, medische hulpmiddelen
Bewaring: temperatuur, termijn, reizen, biologicals
Bereiding: op kleine schaal zelf (rationaliteit controleren), uitbesteden, doorleveren
VTGM: aanmaken antibioticadrank, halveren tabletten, injectiespuiten uitvullen,
medicatiecassettes, aanpassen van handelspreparaat
Ziekenhuisverplaatste zorg → Medische Specialistische Verpleging in Thuissituatie (MSVT):
thuisverpleging onder verantwoordelijkheid van specialist
Apotheekbereidingen
Fabrikant vraagt handelsvergunning (goedkeuring door CBG/EMA)
In apotheek ontbreekt beoordeling
! Moet rationeel zijn, goede ontwerpkwaliteit
Uitbesteding aan 3e partij:
IGJ circulaire: handhaven bij collegiaal doorleveren (anderen hebben mogelijkheid van
afnemen) van ongeregistreerd geneesmiddel
Voorwaarden:
∙ Geen geregistreerd adequaat alternatief
∙ Aangemeld bij G-standaard (Z-index)
∙ Productdossier beschikbaar
∙ GMP
∙ Farmacovigilantie
∙ Geen reclame maken
Ter hand stellen:
∙ Recept controle ∙ Medicatiebewaking
∙ Beoordeling relevantie ∙ Juiste product
∙ Controle toedieningsvorm + dosering ∙ Informatie aan patiënt
Productkwaliteit: bereidingstechniek, productieproces, bekwaamheid
Typen bereiding:
Uit grondstoffen
VTGM (oplossen, verdunnen, in toedieningssysteem)
Aanpassen handelspreparaat (capsule → drank; tablet → capsule)
In ziekenhuis: specifiekere ontwerpen
1
,Wanneer apotheekbereiding:
∙ Geen handelspreparaat beschikbaar ∙ Aanpassing handelspreparaat
∙ Voor individuele patiënt/kleine populatie ∙ Korte houdbaarheid
∙ Dosisaanpassing ∙ Experimenteel
∙ Overgevoeligheid voor hulpstof
2. Orale toedieningsvormen
Algemeen
Farmaceutische/biologische beschikbaarheid en absorptiesnelheid afhankelijk van ontwerp &
formulering
API blootgesteld aan: pH, verblijftijd, enzymen
− Slokdarm: transportfunctie, corroderende/irriterende API geeft schade
− Maag: pH = 1,5-3,0 (soms 1,0-5,0), enzymen aanwezig
Lege maag + oplossing API → passage in 30 minuten
Vette maaltijd + niet-disintegrerend tablet → passage enkele uren
− Dunne darm: pH = 6,4-6,8, verblijftijd = 4,5-6 uur absorptie in duodenum
− Dikke darm: pH = 6,4-7,4, verblijftijd 6-12 uur weinig/geen absorptie
Absorptie API via pH partitietheorie (evenwicht rond membraan) ! Ongeladen over membraan
Interactie met voedsel:
∙ Maaglediging ↓ (absorptie ↓) ∙ Vet: galsecretie ↑ (lipofiel API lost op)
∙ pH beïnvloeding ∙ Bloedstroom ↑ (first pass ↓)
∙ Onoplosbare complexen met API ∙ Farmacokinetische interacties
∙ Vloeistof ↑ → dissolutie ↑
Vaste toedieningsvormen (tabletten, capsules, poeders, orodispergeerbare
preparaten)
Samenstelling:
− API → deeltjesgrootte < 180 µm, oplosbaarheid, bevochtiging, kristal modificatie
− Hulpstoffen: vulmiddel, smeer/glijmiddel, bindmiddel, desintegratiemiddel, ‘performance’
− Onverenigbaarheden (adsorptie)
− Stabiliteit → bescherming tegen zuurstof/verpakking
Biofarmacie: desintegratie (1), dissolutie (2), absorptie (3)
Farmaceutische beschikbaarheid: in GI
Biologische beschikbaarheid: in bloed
Tabletten
− Patiëntvriendelijk − Deelbaar met breukstreep
− Nauwkeurige dosering − Afgifteprofiel (ontleding in maagzuur,
− Grootschalig vertraagd/gelijkmatig vrijkomen,
− Stabiel therapietrouw ↑)
! Deeltjesgrootte/hulpstoffen → goede stroming van poeder
Coating: bescherming API, voorkomt irritatie maagdarmwand, smaakmaskering, modificatie API
afgifte, identificatie
2
, Afgifte → direct (meest), gereguleerd (vertraagd, uitgesteld, gericht)
Eigenschappen gereguleerd:
∙ Langer in therapeutisch venster ∙ Chronotherapie → aandoening met
∙ Bijwerkingen ↓ ‘biologische klok’
∙ Therapietrouw ↑
Redenen:
∙ Effect langer ∙ Geen irritatie
∙ Eliminatie te snel ∙ Geen toename first-pass
∙ Absorptie over hele maag-darmkanaal ∙ Dose-dumping levert geen risico
Biofarmacie:
− Hogere pH kan leiden tot dose-dumping
− Passage/verblijftijd kan verschillen
− Vloeistof beschikbaar voor oplossen van API
Gereguleerde afgifte (langzame + langdurige afgifte door diffusie):
Monolithisch (één geheel): blijft intact/errodeert, kan worden vastgehouden in maag
Multiparticulaat (pellets, granules): spreiding, minder risico op dose-dumping, moeilijk te maken
Matrix = binnenkant; coating = buitenkant
Afgiftesnelheid bepaalt oplossnelheid en diffusie (nulde / pseudo-nulde / eerste -orde)
Hydratatie, diffusie van water, oplossen, diffusie opgelost API spelen een rol
Hydrofiele matrix → opzwellende polymeergel (eroderend)
Onoplosbare polymeermatrix → onoplosbare polymeren (niet-eroderend)
API zit gevangen tussen polymeren
Membraan-gecontroleerde afgifte (niet-eroderend)
Porievormers + onoplosbare polymeren
Osmotische pompsystemen (niet-eroderend)
Osmotische actieve vulstof → verhoogt osmotische druk + oplossen: API naar buiten geperst
Gastroretentieve systemen (eroderend)
Mucoadhesie; opzwellen; drijven; gas vorming
Mucoadhesieve + opzwellende polymeren
Voor API met slechte absorptie uit distale darm
pH-gecontroleerde vertraagde afgifte (eroderend)
Coating pH gevoelig; lost op in gewenste gedeelte (afgifte in dunne of dikke darm)
Voor zuurgevoelige/maag-irriterende API
Bacterie-getriggerde vertraagde afgifte (eroderend)
Coating verteerd door bacteriën in colon; polysacchariden omgezet
Multi unit pellet system (MUPS)
Tablet opgebouwd uit kleine pellets (enteric coated)
Desintegreert snel met water
Harde Capsules (apotheekbereiding)
Droog vast (poeder, granules), halfvast, niet-waterige vloeistof
Maskeert slechte smaak/geur
Zwelt op → barst open → afgifte
3
Kwaliteit
Samenvatti ng
1. Introductie..........................................................................................................................................1
2. Orale toedieningsvormen...................................................................................................................2
3. Dermale toedieningsvormen..............................................................................................................6
4. Steriele bereidingen & Aseptische werkwijzen.................................................................................11
5. Oculaire toedieningsvormen............................................................................................................12
6. Rectale & Vaginale toedieningsvormen............................................................................................15
7. Toedieningsvormen voor KNO..........................................................................................................17
8. Good Manufacturing Practice (GMP)................................................................................................19
9. Stabiliteit & Stabiliteitsonderzoek....................................................................................................20
10. Productzorg...................................................................................................................................23
11. Totale Parenterale Voeding (TPV)..................................................................................................26
12. Radiofarmacie................................................................................................................................27
13. SlimStampen..................................................................................................................................30
, 1. Introductie
Farmaceutische productzorg (product- en patiëntenzorg)
Product in juiste vorm + kwaliteit
Apotheker is verantwoordelijk: meerwaarde?, benefit-risico ratio, onderbouwing
Thema’s in productzorg:
Beschikbaarheid: productkennis bij calamiteiten, geneesmiddeltekorten
Oplossing voor tekort: farmaceutische/therapeutische substitutie, import,
apotheekbereiding
Goede kwaliteit: recall (bij defect/vervuiling), schorsing (registratie niet goed), vervalsing
Veilig werken: ARBO, risicovolle stoffen (risico = toxiciteit x blootstelling)
Gebruikersinstructies: bijsluiters, houdbaarheid, inhalatiedevices, medische hulpmiddelen
Bewaring: temperatuur, termijn, reizen, biologicals
Bereiding: op kleine schaal zelf (rationaliteit controleren), uitbesteden, doorleveren
VTGM: aanmaken antibioticadrank, halveren tabletten, injectiespuiten uitvullen,
medicatiecassettes, aanpassen van handelspreparaat
Ziekenhuisverplaatste zorg → Medische Specialistische Verpleging in Thuissituatie (MSVT):
thuisverpleging onder verantwoordelijkheid van specialist
Apotheekbereidingen
Fabrikant vraagt handelsvergunning (goedkeuring door CBG/EMA)
In apotheek ontbreekt beoordeling
! Moet rationeel zijn, goede ontwerpkwaliteit
Uitbesteding aan 3e partij:
IGJ circulaire: handhaven bij collegiaal doorleveren (anderen hebben mogelijkheid van
afnemen) van ongeregistreerd geneesmiddel
Voorwaarden:
∙ Geen geregistreerd adequaat alternatief
∙ Aangemeld bij G-standaard (Z-index)
∙ Productdossier beschikbaar
∙ GMP
∙ Farmacovigilantie
∙ Geen reclame maken
Ter hand stellen:
∙ Recept controle ∙ Medicatiebewaking
∙ Beoordeling relevantie ∙ Juiste product
∙ Controle toedieningsvorm + dosering ∙ Informatie aan patiënt
Productkwaliteit: bereidingstechniek, productieproces, bekwaamheid
Typen bereiding:
Uit grondstoffen
VTGM (oplossen, verdunnen, in toedieningssysteem)
Aanpassen handelspreparaat (capsule → drank; tablet → capsule)
In ziekenhuis: specifiekere ontwerpen
1
,Wanneer apotheekbereiding:
∙ Geen handelspreparaat beschikbaar ∙ Aanpassing handelspreparaat
∙ Voor individuele patiënt/kleine populatie ∙ Korte houdbaarheid
∙ Dosisaanpassing ∙ Experimenteel
∙ Overgevoeligheid voor hulpstof
2. Orale toedieningsvormen
Algemeen
Farmaceutische/biologische beschikbaarheid en absorptiesnelheid afhankelijk van ontwerp &
formulering
API blootgesteld aan: pH, verblijftijd, enzymen
− Slokdarm: transportfunctie, corroderende/irriterende API geeft schade
− Maag: pH = 1,5-3,0 (soms 1,0-5,0), enzymen aanwezig
Lege maag + oplossing API → passage in 30 minuten
Vette maaltijd + niet-disintegrerend tablet → passage enkele uren
− Dunne darm: pH = 6,4-6,8, verblijftijd = 4,5-6 uur absorptie in duodenum
− Dikke darm: pH = 6,4-7,4, verblijftijd 6-12 uur weinig/geen absorptie
Absorptie API via pH partitietheorie (evenwicht rond membraan) ! Ongeladen over membraan
Interactie met voedsel:
∙ Maaglediging ↓ (absorptie ↓) ∙ Vet: galsecretie ↑ (lipofiel API lost op)
∙ pH beïnvloeding ∙ Bloedstroom ↑ (first pass ↓)
∙ Onoplosbare complexen met API ∙ Farmacokinetische interacties
∙ Vloeistof ↑ → dissolutie ↑
Vaste toedieningsvormen (tabletten, capsules, poeders, orodispergeerbare
preparaten)
Samenstelling:
− API → deeltjesgrootte < 180 µm, oplosbaarheid, bevochtiging, kristal modificatie
− Hulpstoffen: vulmiddel, smeer/glijmiddel, bindmiddel, desintegratiemiddel, ‘performance’
− Onverenigbaarheden (adsorptie)
− Stabiliteit → bescherming tegen zuurstof/verpakking
Biofarmacie: desintegratie (1), dissolutie (2), absorptie (3)
Farmaceutische beschikbaarheid: in GI
Biologische beschikbaarheid: in bloed
Tabletten
− Patiëntvriendelijk − Deelbaar met breukstreep
− Nauwkeurige dosering − Afgifteprofiel (ontleding in maagzuur,
− Grootschalig vertraagd/gelijkmatig vrijkomen,
− Stabiel therapietrouw ↑)
! Deeltjesgrootte/hulpstoffen → goede stroming van poeder
Coating: bescherming API, voorkomt irritatie maagdarmwand, smaakmaskering, modificatie API
afgifte, identificatie
2
, Afgifte → direct (meest), gereguleerd (vertraagd, uitgesteld, gericht)
Eigenschappen gereguleerd:
∙ Langer in therapeutisch venster ∙ Chronotherapie → aandoening met
∙ Bijwerkingen ↓ ‘biologische klok’
∙ Therapietrouw ↑
Redenen:
∙ Effect langer ∙ Geen irritatie
∙ Eliminatie te snel ∙ Geen toename first-pass
∙ Absorptie over hele maag-darmkanaal ∙ Dose-dumping levert geen risico
Biofarmacie:
− Hogere pH kan leiden tot dose-dumping
− Passage/verblijftijd kan verschillen
− Vloeistof beschikbaar voor oplossen van API
Gereguleerde afgifte (langzame + langdurige afgifte door diffusie):
Monolithisch (één geheel): blijft intact/errodeert, kan worden vastgehouden in maag
Multiparticulaat (pellets, granules): spreiding, minder risico op dose-dumping, moeilijk te maken
Matrix = binnenkant; coating = buitenkant
Afgiftesnelheid bepaalt oplossnelheid en diffusie (nulde / pseudo-nulde / eerste -orde)
Hydratatie, diffusie van water, oplossen, diffusie opgelost API spelen een rol
Hydrofiele matrix → opzwellende polymeergel (eroderend)
Onoplosbare polymeermatrix → onoplosbare polymeren (niet-eroderend)
API zit gevangen tussen polymeren
Membraan-gecontroleerde afgifte (niet-eroderend)
Porievormers + onoplosbare polymeren
Osmotische pompsystemen (niet-eroderend)
Osmotische actieve vulstof → verhoogt osmotische druk + oplossen: API naar buiten geperst
Gastroretentieve systemen (eroderend)
Mucoadhesie; opzwellen; drijven; gas vorming
Mucoadhesieve + opzwellende polymeren
Voor API met slechte absorptie uit distale darm
pH-gecontroleerde vertraagde afgifte (eroderend)
Coating pH gevoelig; lost op in gewenste gedeelte (afgifte in dunne of dikke darm)
Voor zuurgevoelige/maag-irriterende API
Bacterie-getriggerde vertraagde afgifte (eroderend)
Coating verteerd door bacteriën in colon; polysacchariden omgezet
Multi unit pellet system (MUPS)
Tablet opgebouwd uit kleine pellets (enteric coated)
Desintegreert snel met water
Harde Capsules (apotheekbereiding)
Droog vast (poeder, granules), halfvast, niet-waterige vloeistof
Maskeert slechte smaak/geur
Zwelt op → barst open → afgifte
3
