Anouk Antonissen
Tutorial Meeting 2: When things go wrong
Theme 1
Stahl, S.M (2008) – Chapter 6: Psychiatric Genetics (pg. 177 – 194)
Inleiding
In het volgende hoofdstuk wordt besproken hoe genen een oorzaak kunnen zijn van subtiele moleculaire
abnormaliteiten, die een risico creëren voor geestelijke aandoeningen. Genen zijn dus niet zo zeer de
oorzaak van deze aandoeningen, maar kunnen er wel voor zorgen dat een brein op een inefficiënte manier
informatie verwerkt en kunnen ervoor zorgen dat een aandoening onder bepaalde
omgevingsomstandigheden tot uiting komt.
Genes and psychiatry: The Classic Theory
De klassieke theorie beschrijft dat één simpel gen een geestelijke aandoening veroorzaakt. Er is echter
gebleken dat deze theorie niet juist is. Geestelijke aandoeningen zijn combinaties van verschillende
symptomen die uiteindelijk bij elkaar worden benoemd als een syndroom, geclassificeerd door de DSM (zie
figuur 6-1 en 6-2).
- DUS, geestelijke aandoeningen zijn geen ziektes, maar een aantal symptomen bij elkaar. Daarnaast
hebben meerdere genen een bijdrage aan deze aandoeningen.
o Dit model heeft ziektes als Huntington en Cystic Fibrosis echter wel kunnen verklaren.
De volgende fase in de contributie van genen is kijken naar de genen voor persoonlijkheid, temperament en
gedragssymptomen van een mentale stoornis (maar niet naar een mentale stoornis zelf). Deze genen zijn
echter niet gevonden (zie figuur 6-3). Hieruit kan dus worden opgemaakt dat genen niet coderen voor
persoonlijkheid.
Genes and psychiatry: The New Paradigm
Als genen dan niet coderen voor mentale stoornissen en ook niet voor gedrag en persoonlijkheid, waar
coderen ze dan wel voor? Het antwoord is dat genen coderen voor eiwitten, en dat in psychische
aandoeningen, individuele genen coderen voor een subtiele moleculaire afwijking, veroorzaakt door een
genetisch gemanipuleerd eiwit (zie figuur 6-4).
- Dus wat is de route van gen tot een psychische aandoening?
o Men gelooft tegenwoordig dat een mentale aandoening wordt veroorzaakt door meerdere subtiele
bijdragen van verschillende genen, die allemaal interactie hebben met de omgevingsstressoren.
Het is een complexe set van risicofactoren die een persoon vatbaarder maakt voor een
aandoening, maar het niet veroorzaakt.
Endophenotypes
Op de weg van genen die abnormale proteïnen produceren naar de daadwerkelijke aandoening, liggen
endofenotypes, ofwel: intermediërende fenotypes (zie figuur 6-5). Er zijn twee soorten:
- Biologische endofenotypes: meetbare biologische fenomenen variërend van elektrofysiologische
respons tot de neuroimaging respons op informatieverwerking. Dit is te meten met een fMRI.
- Symptoom endofenotype: symptomen die geassocieerd zijn met de aandoening, vaak één van de
DSM criteria (bijvoorbeeld: schuldgevoel, slapeloosheid). De endofenotypes zijn vaak makkelijker te
benoemen dan de aandoening zelf, omdat de aandoening zelf uit meerdere abnormale gedragingen
bestaat die anders zijn voor iedere patiënt.
Het hypothetische pad van gen tot geestelijke aandoening
Het hypothetische pad van gen tot aan mentale stoornis gaat via:
- Genen moleculen circuits informatieprocessen (biologisch endofenotype) symptoom
endofenotype het volledige syndroom van symptomen van een geestelijke aandoening
o In figuur 6-6 staat dit pad uitgelegd, maar dan nog veel duidelijker en gedetailleerder!
Het is dus een enorm lange weg van het gen naar de daadwerkelijke aandoening. Het gen is dus niet de
oorzaak, maar slechts een bias richting een bepaalde aandoening.
- Niet iedereen bij wie een gen een abnormaal eiwit produceert, ontwikkelt uiteindelijk een symptoom.
1
, Anouk Antonissen
o MAAR, zodra er bij iemand een symptoom of syndroom wordt geconstateerd gaat men er wel
vanuit dat de persoon ergens een abnormaal informatieproces heeft, wat veroorzaakt wordt door een
moleculaire abnormaliteit.
Het feit dat een bepaald gen dat een abnormale informatieverwerking veroorzaakt bij sommigen wel en bij
sommigen niet tot uiting komt als symptoom, komt door verschillende factoren:
- Genen hebben verschillende effecten door het leven heen.
- Niemand heeft maar één gen.
- Het hangt ervan af of je een gezond back-up systeem hebt voor je abnormale gen, of dat je juist
meerdere genetische biases hebt voor deze aandoening, meerdere abnormale genen, of andere op
zichzelf staande oorzaken van een insufficiënte informatieverwerking in dat circuit.
o Een bepaald gen kan in een bepaalde periode van je leven (bijvoorbeeld als de prefrontale cortex
zich sterk ontwikkelt) heel veel effect hebben, terwijl datzelfde gen in een andere periode (op latere
leeftijd als de prefrontale cortex al helemaal ontwikkeld is) bijna geen effect heeft.
Stress diathesis hypothesis
Om een geestelijke aandoening tot uiting te laten komen zijn er vaak ook nog stressfactoren van buitenaf
nodig, zoals life events (scheiding, financiële problemen) of biologische stressoren (bijvoorbeeld een virus of
vergif).
- Mentaal gezonde mensen hebben een genoom dat is gebouwd om dit soort stress op te vangen. De
normale respons is het activeren van neurale circuits om informatie te verwerken die geassocieerd is
met stress, het adaptieve gedrag te mobiliseren om de spanning te verminderen. Zij ervaren geen
nadelige gedragssymptomen en hebben dus een "normale" fenotype (zie figuur 6-7).
o MAAR, mensen met een risico voor een geestelijke aandoening gaan anders om met deze stress
(zie figuur 6-8 en 6-9). Wanneer er gekeken wordt naar de informatieverwerking van een persoon
met een subtiele moleculaire abnormaliteit, blijkt dat het neurale circuit niet goed functioneert.
Meerdere genetische risicofactoren en veel stressoren kunnen er bij een individu voor zorgen
dat een circuit ofwel kan over activeren of juist kan onder activeren, wat kan leiden tot een
bepaald symptoom.
Deze hypothese gaat er uiteindelijk om dat ieder individu een ander breekpunt heeft,
afhankelijk van het aantal stressoren en het aantal genetische risicofactoren.
Dit idee van het bereiken van het breekpunt in het stress diathese model van psychische aandoeningen is
geïllustreerd in figuren 6-10 tot 6-13, met behulp van de analogie van een hangbrug steunend op
verschillende belastingen.
- In het eerste paneel uit figuur 6-10, alle ophangkabels, die analoog zijn aan alle genen, zijn normaal
gestructureerd en de brug houdt niet alleen zichzelf staande, maar ook een licht stressor (kleine auto
belasting in het middelste paneel) en een ernstige stressor (grote vrachtwagen lading in het rechter
paneel).
o In feite is de brug zo goed gebouwd dat het back-up systemen heeft in het ontwerp. Als een kabel los
schiet (analoog aan een gen dat voor een subtiel moleculair afwijking zorgt, figuur 6-11, eerste
paneel), zal de brug niet meteen naar beneden vallen en kan het nog steeds elke stressor (middelste
en rechter panelen) verwerken. De andere kabels moeten harder werken, maar ze zijn gebouwd voor
die extra belasting, dus geen probleem (zie figuur 6-11).
- Dingen beginnen problematisch te worden bij twee gebroken kabels (analoog aan twee defecte genen).
De brug zal niet naar beneden vallen (zie figuur 6-12, linker paneel), en het kan een lichte stressor
(middelste paneel) zonder problemen verwerken. Echter, begint het verwerken van een zware stressor
(rechter paneel) lastiger te worden.
o Dingen daardoor worden afgeremd en er zijn problemen met de snelheid en efficiëntie van het
verwerken van zware lading. Maar zelfs de zware stressor kan succesvol verwerkt worden door de
back-up systemen (zie figuur 6-12).
- Echter, wanneer meerdere kabels losschieten, zoals in figuur 6-13, is er een te groot risico als een
zware last steeds optreedt. De back-up systemen houden de brug omhoog (zie figuur 6-13, linker paneel)
en kan zelfs een lichte belasting met succes verwerken (zie figuur 6-13, middelste paneel); maar
wanneer een zware belasting komt en er meerdere kabelbreuken zijn, is compensatie niet meer mogelijk.
o Met een functionerend back-up systeem dat niet meer op zijn plaats is, is het breekpunt bereikt (zie
figuur 6-13 rechter paneel). De brug valt naar beneden, de stressor belasting wordt niet verwerkt, en,
naar analogie: er treedt een geestelijke ziekte op.
2
Tutorial Meeting 2: When things go wrong
Theme 1
Stahl, S.M (2008) – Chapter 6: Psychiatric Genetics (pg. 177 – 194)
Inleiding
In het volgende hoofdstuk wordt besproken hoe genen een oorzaak kunnen zijn van subtiele moleculaire
abnormaliteiten, die een risico creëren voor geestelijke aandoeningen. Genen zijn dus niet zo zeer de
oorzaak van deze aandoeningen, maar kunnen er wel voor zorgen dat een brein op een inefficiënte manier
informatie verwerkt en kunnen ervoor zorgen dat een aandoening onder bepaalde
omgevingsomstandigheden tot uiting komt.
Genes and psychiatry: The Classic Theory
De klassieke theorie beschrijft dat één simpel gen een geestelijke aandoening veroorzaakt. Er is echter
gebleken dat deze theorie niet juist is. Geestelijke aandoeningen zijn combinaties van verschillende
symptomen die uiteindelijk bij elkaar worden benoemd als een syndroom, geclassificeerd door de DSM (zie
figuur 6-1 en 6-2).
- DUS, geestelijke aandoeningen zijn geen ziektes, maar een aantal symptomen bij elkaar. Daarnaast
hebben meerdere genen een bijdrage aan deze aandoeningen.
o Dit model heeft ziektes als Huntington en Cystic Fibrosis echter wel kunnen verklaren.
De volgende fase in de contributie van genen is kijken naar de genen voor persoonlijkheid, temperament en
gedragssymptomen van een mentale stoornis (maar niet naar een mentale stoornis zelf). Deze genen zijn
echter niet gevonden (zie figuur 6-3). Hieruit kan dus worden opgemaakt dat genen niet coderen voor
persoonlijkheid.
Genes and psychiatry: The New Paradigm
Als genen dan niet coderen voor mentale stoornissen en ook niet voor gedrag en persoonlijkheid, waar
coderen ze dan wel voor? Het antwoord is dat genen coderen voor eiwitten, en dat in psychische
aandoeningen, individuele genen coderen voor een subtiele moleculaire afwijking, veroorzaakt door een
genetisch gemanipuleerd eiwit (zie figuur 6-4).
- Dus wat is de route van gen tot een psychische aandoening?
o Men gelooft tegenwoordig dat een mentale aandoening wordt veroorzaakt door meerdere subtiele
bijdragen van verschillende genen, die allemaal interactie hebben met de omgevingsstressoren.
Het is een complexe set van risicofactoren die een persoon vatbaarder maakt voor een
aandoening, maar het niet veroorzaakt.
Endophenotypes
Op de weg van genen die abnormale proteïnen produceren naar de daadwerkelijke aandoening, liggen
endofenotypes, ofwel: intermediërende fenotypes (zie figuur 6-5). Er zijn twee soorten:
- Biologische endofenotypes: meetbare biologische fenomenen variërend van elektrofysiologische
respons tot de neuroimaging respons op informatieverwerking. Dit is te meten met een fMRI.
- Symptoom endofenotype: symptomen die geassocieerd zijn met de aandoening, vaak één van de
DSM criteria (bijvoorbeeld: schuldgevoel, slapeloosheid). De endofenotypes zijn vaak makkelijker te
benoemen dan de aandoening zelf, omdat de aandoening zelf uit meerdere abnormale gedragingen
bestaat die anders zijn voor iedere patiënt.
Het hypothetische pad van gen tot geestelijke aandoening
Het hypothetische pad van gen tot aan mentale stoornis gaat via:
- Genen moleculen circuits informatieprocessen (biologisch endofenotype) symptoom
endofenotype het volledige syndroom van symptomen van een geestelijke aandoening
o In figuur 6-6 staat dit pad uitgelegd, maar dan nog veel duidelijker en gedetailleerder!
Het is dus een enorm lange weg van het gen naar de daadwerkelijke aandoening. Het gen is dus niet de
oorzaak, maar slechts een bias richting een bepaalde aandoening.
- Niet iedereen bij wie een gen een abnormaal eiwit produceert, ontwikkelt uiteindelijk een symptoom.
1
, Anouk Antonissen
o MAAR, zodra er bij iemand een symptoom of syndroom wordt geconstateerd gaat men er wel
vanuit dat de persoon ergens een abnormaal informatieproces heeft, wat veroorzaakt wordt door een
moleculaire abnormaliteit.
Het feit dat een bepaald gen dat een abnormale informatieverwerking veroorzaakt bij sommigen wel en bij
sommigen niet tot uiting komt als symptoom, komt door verschillende factoren:
- Genen hebben verschillende effecten door het leven heen.
- Niemand heeft maar één gen.
- Het hangt ervan af of je een gezond back-up systeem hebt voor je abnormale gen, of dat je juist
meerdere genetische biases hebt voor deze aandoening, meerdere abnormale genen, of andere op
zichzelf staande oorzaken van een insufficiënte informatieverwerking in dat circuit.
o Een bepaald gen kan in een bepaalde periode van je leven (bijvoorbeeld als de prefrontale cortex
zich sterk ontwikkelt) heel veel effect hebben, terwijl datzelfde gen in een andere periode (op latere
leeftijd als de prefrontale cortex al helemaal ontwikkeld is) bijna geen effect heeft.
Stress diathesis hypothesis
Om een geestelijke aandoening tot uiting te laten komen zijn er vaak ook nog stressfactoren van buitenaf
nodig, zoals life events (scheiding, financiële problemen) of biologische stressoren (bijvoorbeeld een virus of
vergif).
- Mentaal gezonde mensen hebben een genoom dat is gebouwd om dit soort stress op te vangen. De
normale respons is het activeren van neurale circuits om informatie te verwerken die geassocieerd is
met stress, het adaptieve gedrag te mobiliseren om de spanning te verminderen. Zij ervaren geen
nadelige gedragssymptomen en hebben dus een "normale" fenotype (zie figuur 6-7).
o MAAR, mensen met een risico voor een geestelijke aandoening gaan anders om met deze stress
(zie figuur 6-8 en 6-9). Wanneer er gekeken wordt naar de informatieverwerking van een persoon
met een subtiele moleculaire abnormaliteit, blijkt dat het neurale circuit niet goed functioneert.
Meerdere genetische risicofactoren en veel stressoren kunnen er bij een individu voor zorgen
dat een circuit ofwel kan over activeren of juist kan onder activeren, wat kan leiden tot een
bepaald symptoom.
Deze hypothese gaat er uiteindelijk om dat ieder individu een ander breekpunt heeft,
afhankelijk van het aantal stressoren en het aantal genetische risicofactoren.
Dit idee van het bereiken van het breekpunt in het stress diathese model van psychische aandoeningen is
geïllustreerd in figuren 6-10 tot 6-13, met behulp van de analogie van een hangbrug steunend op
verschillende belastingen.
- In het eerste paneel uit figuur 6-10, alle ophangkabels, die analoog zijn aan alle genen, zijn normaal
gestructureerd en de brug houdt niet alleen zichzelf staande, maar ook een licht stressor (kleine auto
belasting in het middelste paneel) en een ernstige stressor (grote vrachtwagen lading in het rechter
paneel).
o In feite is de brug zo goed gebouwd dat het back-up systemen heeft in het ontwerp. Als een kabel los
schiet (analoog aan een gen dat voor een subtiel moleculair afwijking zorgt, figuur 6-11, eerste
paneel), zal de brug niet meteen naar beneden vallen en kan het nog steeds elke stressor (middelste
en rechter panelen) verwerken. De andere kabels moeten harder werken, maar ze zijn gebouwd voor
die extra belasting, dus geen probleem (zie figuur 6-11).
- Dingen beginnen problematisch te worden bij twee gebroken kabels (analoog aan twee defecte genen).
De brug zal niet naar beneden vallen (zie figuur 6-12, linker paneel), en het kan een lichte stressor
(middelste paneel) zonder problemen verwerken. Echter, begint het verwerken van een zware stressor
(rechter paneel) lastiger te worden.
o Dingen daardoor worden afgeremd en er zijn problemen met de snelheid en efficiëntie van het
verwerken van zware lading. Maar zelfs de zware stressor kan succesvol verwerkt worden door de
back-up systemen (zie figuur 6-12).
- Echter, wanneer meerdere kabels losschieten, zoals in figuur 6-13, is er een te groot risico als een
zware last steeds optreedt. De back-up systemen houden de brug omhoog (zie figuur 6-13, linker paneel)
en kan zelfs een lichte belasting met succes verwerken (zie figuur 6-13, middelste paneel); maar
wanneer een zware belasting komt en er meerdere kabelbreuken zijn, is compensatie niet meer mogelijk.
o Met een functionerend back-up systeem dat niet meer op zijn plaats is, is het breekpunt bereikt (zie
figuur 6-13 rechter paneel). De brug valt naar beneden, de stressor belasting wordt niet verwerkt, en,
naar analogie: er treedt een geestelijke ziekte op.
2
