Hoofdstuk 8 Vetzuur- en cholesterolafgeleiden Boek Metabolisme
8.3.1 Prostaglandinen
Prostaglandinefamilies met verschillend aantal dubbele bindingen worden afgeleid van verschillende
poly-onverzadigde C20-vetzuren.prostaglandinen bezitten een spectrum van fysiologische en
farmacologische effecten die niet steeds eenvoudig zijn te meten omdat de moleculen een korte
levensduur hebben. Prostaglandinen hebben als functie om gladde spieren samen te spannen,
ontstekingsreactie opwekken, uitlokken van koorts en pijn, ter hoogte van de maagwand wordt
zuursecretie gedempt en wordt de weerstand van de mucosa tegen zweren vergroot. Een specifieke
werking hebben PG12 en TXA2 zij zorgen voor de balans voor het al dan niet activeren van
bloedplaatjes. Als bloedplaatjes niet aggregeren kan het zijn dat je gevaarlijke bloedingen kunt krijgen
en wanneer het te snel aggregeert dan heb je kans op trombose.
8.3.2 Leukotriënen
Leukotriënen vormen een tweede groep in eicosanoïden. Leukotriënen komen voor in neutrofielen,
macrofagen (5-lipoxygenase), T-lymfocyten, eosinofielen en epitheelcellen (15-lipoxygenase) en
bloedplaatjes nierglomeruli, betacellen (12-lipoxygenase). Leukotriënen danken hun naam aan het
feit dat deze moleculen voor het eerst werden geïsoleerd uit leukocyten. Is niet heel opmerkelijk
want het speelt een belangrijke rol in inflammatoire processen en in allergische reacties.
8.4 Het cytochroom P450 systeem
In de voorgaande kopjes hadden we het over synthese van eicosanoïden met di-oxygenasen. De
reactie was RH + O2 ROOH. In dit kopje is moleculaire zuurstof de oxidans voor twee substraten: de
metaboliet die het onderwerp is van de volgende paragrafen en NADPH, dat geoxideerd wordt tot
NADP+. Deze reactie is mogelijk door een uitgebreide familie enzymen.
De reactie is RH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP+
8.4.1 Een veel gebruikte chemische reactie
Vanwege dit reactietype worden deze enzymen mono-oxygenasen genoemd. De elektronen volgen
een speciale transportketen, die twee varianten kent, één in het membraan van glad ER en één in de
binnenste mitochondriale membraan. In beide gevallen worden de twee atomen van het
zuurstofmolecuul gesplitst door het heemijzer van cytochroom P450, waarna de redoxbestemming
van beide atomen anderzijds water wordt en anderzijd het gehydroxyleerde steroid. In glad ER
worden de NADPH-elektronen aan CYP overgedragen door NADPH-cytochroom-P450-reductase. In
mitochindriaal membraan dooor ferredoxinereductase en feeredoxine (klein, niet-heem,
ijzerhoudend redoxeiwit dat voorkomt in de meeste cellen).
8.4.2 Een grote genenfamilie
De proteïnen worden gecodeerd door de grote CYP-genenfamilie die zo’n honderd leden telt en
behoort hierdoor tot de uitgebreidste families van homologe genen. Aangezien de individuele
familieleden in clusters liggen neemt men aan dat de meeste nieuwe leden evolutionair zijn ontstaan
uit genduplicatie en opstapeling van mutaties. Polymorfisme komt in de mens veelvuldig voor, wat
aangeeft dat de evolutie nog altijd bezig is. De oudste genen zijn betrokken bij hydroxylering van
cholesterol, de nieuwe genen bij het oxideren en uitscheiden van de door de voeding opgenomen
niet metaboliseerbare stoffen. (biotransformatie). Cytochroom-P450-systeem vormt in de lever dus
een fundamenteel onderdeel van een systeem voor enzymatische afbraak, detoxificatie en eliminatie
van lichaamseigen en lichaamsvreemde moleculen (geneesmiddelen, toxines). Het CYP systeem is
daarom zeer belangrijk voor de geneeskunde in verband met afbraak en excretie van geneesmiddelen
maar ook omdat sommige voorlopers van carcinogene stofen via deze weg worden geactiveerd tot
carcinogeen.
8.3.1 Prostaglandinen
Prostaglandinefamilies met verschillend aantal dubbele bindingen worden afgeleid van verschillende
poly-onverzadigde C20-vetzuren.prostaglandinen bezitten een spectrum van fysiologische en
farmacologische effecten die niet steeds eenvoudig zijn te meten omdat de moleculen een korte
levensduur hebben. Prostaglandinen hebben als functie om gladde spieren samen te spannen,
ontstekingsreactie opwekken, uitlokken van koorts en pijn, ter hoogte van de maagwand wordt
zuursecretie gedempt en wordt de weerstand van de mucosa tegen zweren vergroot. Een specifieke
werking hebben PG12 en TXA2 zij zorgen voor de balans voor het al dan niet activeren van
bloedplaatjes. Als bloedplaatjes niet aggregeren kan het zijn dat je gevaarlijke bloedingen kunt krijgen
en wanneer het te snel aggregeert dan heb je kans op trombose.
8.3.2 Leukotriënen
Leukotriënen vormen een tweede groep in eicosanoïden. Leukotriënen komen voor in neutrofielen,
macrofagen (5-lipoxygenase), T-lymfocyten, eosinofielen en epitheelcellen (15-lipoxygenase) en
bloedplaatjes nierglomeruli, betacellen (12-lipoxygenase). Leukotriënen danken hun naam aan het
feit dat deze moleculen voor het eerst werden geïsoleerd uit leukocyten. Is niet heel opmerkelijk
want het speelt een belangrijke rol in inflammatoire processen en in allergische reacties.
8.4 Het cytochroom P450 systeem
In de voorgaande kopjes hadden we het over synthese van eicosanoïden met di-oxygenasen. De
reactie was RH + O2 ROOH. In dit kopje is moleculaire zuurstof de oxidans voor twee substraten: de
metaboliet die het onderwerp is van de volgende paragrafen en NADPH, dat geoxideerd wordt tot
NADP+. Deze reactie is mogelijk door een uitgebreide familie enzymen.
De reactie is RH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP+
8.4.1 Een veel gebruikte chemische reactie
Vanwege dit reactietype worden deze enzymen mono-oxygenasen genoemd. De elektronen volgen
een speciale transportketen, die twee varianten kent, één in het membraan van glad ER en één in de
binnenste mitochondriale membraan. In beide gevallen worden de twee atomen van het
zuurstofmolecuul gesplitst door het heemijzer van cytochroom P450, waarna de redoxbestemming
van beide atomen anderzijds water wordt en anderzijd het gehydroxyleerde steroid. In glad ER
worden de NADPH-elektronen aan CYP overgedragen door NADPH-cytochroom-P450-reductase. In
mitochindriaal membraan dooor ferredoxinereductase en feeredoxine (klein, niet-heem,
ijzerhoudend redoxeiwit dat voorkomt in de meeste cellen).
8.4.2 Een grote genenfamilie
De proteïnen worden gecodeerd door de grote CYP-genenfamilie die zo’n honderd leden telt en
behoort hierdoor tot de uitgebreidste families van homologe genen. Aangezien de individuele
familieleden in clusters liggen neemt men aan dat de meeste nieuwe leden evolutionair zijn ontstaan
uit genduplicatie en opstapeling van mutaties. Polymorfisme komt in de mens veelvuldig voor, wat
aangeeft dat de evolutie nog altijd bezig is. De oudste genen zijn betrokken bij hydroxylering van
cholesterol, de nieuwe genen bij het oxideren en uitscheiden van de door de voeding opgenomen
niet metaboliseerbare stoffen. (biotransformatie). Cytochroom-P450-systeem vormt in de lever dus
een fundamenteel onderdeel van een systeem voor enzymatische afbraak, detoxificatie en eliminatie
van lichaamseigen en lichaamsvreemde moleculen (geneesmiddelen, toxines). Het CYP systeem is
daarom zeer belangrijk voor de geneeskunde in verband met afbraak en excretie van geneesmiddelen
maar ook omdat sommige voorlopers van carcinogene stofen via deze weg worden geactiveerd tot
carcinogeen.
