Hoorcollege 29/11
3 soorten onderzoek
Kwalitatief onderzoek:
Meer info krijgen over perspectieven, gedrag, motieven en ervaringen
- observeren
- vragen
Kwantitatief onderzoek:
verklaren en kwantificeren, meten staat centraal
gesloten vragen en objectieve testen
Fundamenteel onderzoek:
genereren van nieuwe kennis over processen of structuren.
Vooral in laboratorium
In vivo, in vitro
Analysetechnieken veel overlapping met kwantitatief onderzoek.
kwantitatief onderzoek:
observationeel en experimenteel onderzoek
Genoom: 3.2 miljard baseparen, 20.000 genen
minstens 99,6 % DNA identiek is
Diagnostische test exome sequencing: oorzakelijke verandering in DNA: vissen uit vijver met
duizenden varianten
Research: genetische analyse van grote consortia.
Meer dan 10.000 ziektes bij de mens zijn monogeen (sterk genetisch bepaald)
40% van de gezondheidszorg kinderen heeft te maken met erfelijke aandoeningen.
Vrijwel alle aandoeningen genetische bijdrage: gemiddeld 49%
1 op 17 NL’ers heeft een zeldzame ziekte.
complicerende factoren
- de novo mutaties (nieuwe mutaties)
- variabele expressie (bij een andere uiting dan bij een ander)
- verminderde/incomplete penetrantie (niet tot uiting komen)
- anticipatie
- beperkte familieanamnese
- kiemcel mozaïcisme (aanleg niet in bloed aantoonbaar, maar wel in geslachtscellen
aanwezig)
- imprinting (van vader of van moeder geërfd)
- repeat expansie
,Anticipatie: fenomeen wat optreedt bij genetische aandoeningen die veroorzaakt worden
door een verlangde repeat. Verlengde repeat wordt instabiel en kan zich in opeenvolgende
generaties verlengen. Soms met name verlenging vanaf vader of vanaf moeder.
X gebonden overerving
- alleen mannen aangedaan
- meerdere generaties aangedaan
- geen man op man overerving
Genotype: genetische kenmerken (DNA)
fenotype: waarneembare kenmerken bij individu
fenotyperen: beschrijving kenmerken individu
malformatie: afwijkende morfogenese van orgaan of weefsel door intrinsiek of primaire
aanlegstoornis. Vanaf vroege embryogenese.
- kan op zichzelf staan in een verder gezonde patiënt
- kan samen voorkomen met andere afwijkingen
- syndroom, sequentie of associatie
- als oorzaak een chromosomale afwijking, een monogenetische oorzaak, teratogeen
of multifactorieel.
Deformatie:
afwijkende vorm of positie van een deel van het lichaam, veroorzaakt door extrinsieke
mechanische krachten die druk uitoefenen op de normaal ontwikkelende structuur.
Disruptie:
afwijking/defect wat het resultaat is van een destructie of interferentie met een normaal
ontwikkelende structuur, leidend tot celdood of weefselafbraak.
dysplasie: afwijkende morphogenese waarbij het weefsel op celniveau afwijkend is
ectodermale dysplasie, skeletdysplasie
relatie tussen afwijkingen:
- toeval
- associatie
- sequentie
- syndroom
Associatie:
vaker samen voorkomen van afwijkingen dan op basis van toeval verwacht kan worden,
maar zonder dat er een een oorzakelijk verband bekend is of verondersteld wordt.
,VACTERL associatie:
vertebral, wervelkolom
anal atresia, anorectale afwijkingen
cardiac defects, hartafwijkingen
TE-fistel, tracheoesophageal fiste
renal anomalies, nierafwijkingen
limb anomalies, ledematen
Syndroom:
meerdere aangeboren afwijkingen in orgaan, weefsel of structuren die verondersteld worden
dezelfde oorzaak te hebben.
Oorzaak hoeft niet genetisch te zijn, is het wel vaak.
Turner syndroom: 1 van de twee X chromosomen is aanwezig.
Veel baby’s overlijden al in de buik door hydrops.
Treacher collins syndroom
- dominant overerfelijk
- sterk variabel
- intra en inter familiair
Sequentie:
Meerdere aangeboren afwijkingen die oorzakelijk een cascade vormden.
Initieel één afwijking, resulterend in cascade van afwijkingen
Potter sequentie:
nierafwijking
- weinig vruchtwater
- longhypoplasie
- plat gelaat
- klompvoeten
pierre-robin sequentie
kleine kin/onderkaak
- tong drukt naar boven en achter
- gehemelte sluit niet (palatoschisis)
- ademhalingsproblemen
Stickler syndroom
- Veel glasvocht, oogafwijking
- hartafwijking mogelijk
- gehoorverlies
- hereditaire progressieve arthro-ophthalmopathie
, Hoorcollege 30/11
Diagnosticering:
Karyotypering
Microarray
Whole exome sequencing & Whole genome sequencing
peripheral bloed:
Lymfocyt cultuur for karyotypering/FISH
genome DNA voor array of DNA sequencing
Buccal swab:
genome DNA voor array en DNA sequencing
Muscle biopsy:
Mitochondrial DNA voor functie van mitochondriën.
mongene ziektes:
cystic fibrosis
Huntington
Albinism
Duchenne spierdystrofie
Hemofilie type A
23 chromosoomparen
3,1 x 10^9 baseparen
20687 genen (1,2 % van genoom)
DNA dubbele helix
4 nucleotiden
A, C, T en G
A tegenover T met 2 waterstofbruggen
C tegenover G met 3 waterstofbruggen.
RNA is T vervangen door U
Intronen zijn stukken in gen die geen informatie bevatten voor maken van een eiwit.
Verwijdering van intronen heet splicing.
AUG startcodon
UAA, UAG en UGA zijn stopcodons.
Normale sequentie is de goede.
Puntmutaties:
Silent mutatie heeft geen invloed op de uitkomst, want codeert voor dezelfde aminozuur.
Bij missense veranderd het aminozuur wel.
Bij nonsense ontstaat er een stopcodon. Vaak pathogeen, behalve als aan 3’ kant.
3 soorten onderzoek
Kwalitatief onderzoek:
Meer info krijgen over perspectieven, gedrag, motieven en ervaringen
- observeren
- vragen
Kwantitatief onderzoek:
verklaren en kwantificeren, meten staat centraal
gesloten vragen en objectieve testen
Fundamenteel onderzoek:
genereren van nieuwe kennis over processen of structuren.
Vooral in laboratorium
In vivo, in vitro
Analysetechnieken veel overlapping met kwantitatief onderzoek.
kwantitatief onderzoek:
observationeel en experimenteel onderzoek
Genoom: 3.2 miljard baseparen, 20.000 genen
minstens 99,6 % DNA identiek is
Diagnostische test exome sequencing: oorzakelijke verandering in DNA: vissen uit vijver met
duizenden varianten
Research: genetische analyse van grote consortia.
Meer dan 10.000 ziektes bij de mens zijn monogeen (sterk genetisch bepaald)
40% van de gezondheidszorg kinderen heeft te maken met erfelijke aandoeningen.
Vrijwel alle aandoeningen genetische bijdrage: gemiddeld 49%
1 op 17 NL’ers heeft een zeldzame ziekte.
complicerende factoren
- de novo mutaties (nieuwe mutaties)
- variabele expressie (bij een andere uiting dan bij een ander)
- verminderde/incomplete penetrantie (niet tot uiting komen)
- anticipatie
- beperkte familieanamnese
- kiemcel mozaïcisme (aanleg niet in bloed aantoonbaar, maar wel in geslachtscellen
aanwezig)
- imprinting (van vader of van moeder geërfd)
- repeat expansie
,Anticipatie: fenomeen wat optreedt bij genetische aandoeningen die veroorzaakt worden
door een verlangde repeat. Verlengde repeat wordt instabiel en kan zich in opeenvolgende
generaties verlengen. Soms met name verlenging vanaf vader of vanaf moeder.
X gebonden overerving
- alleen mannen aangedaan
- meerdere generaties aangedaan
- geen man op man overerving
Genotype: genetische kenmerken (DNA)
fenotype: waarneembare kenmerken bij individu
fenotyperen: beschrijving kenmerken individu
malformatie: afwijkende morfogenese van orgaan of weefsel door intrinsiek of primaire
aanlegstoornis. Vanaf vroege embryogenese.
- kan op zichzelf staan in een verder gezonde patiënt
- kan samen voorkomen met andere afwijkingen
- syndroom, sequentie of associatie
- als oorzaak een chromosomale afwijking, een monogenetische oorzaak, teratogeen
of multifactorieel.
Deformatie:
afwijkende vorm of positie van een deel van het lichaam, veroorzaakt door extrinsieke
mechanische krachten die druk uitoefenen op de normaal ontwikkelende structuur.
Disruptie:
afwijking/defect wat het resultaat is van een destructie of interferentie met een normaal
ontwikkelende structuur, leidend tot celdood of weefselafbraak.
dysplasie: afwijkende morphogenese waarbij het weefsel op celniveau afwijkend is
ectodermale dysplasie, skeletdysplasie
relatie tussen afwijkingen:
- toeval
- associatie
- sequentie
- syndroom
Associatie:
vaker samen voorkomen van afwijkingen dan op basis van toeval verwacht kan worden,
maar zonder dat er een een oorzakelijk verband bekend is of verondersteld wordt.
,VACTERL associatie:
vertebral, wervelkolom
anal atresia, anorectale afwijkingen
cardiac defects, hartafwijkingen
TE-fistel, tracheoesophageal fiste
renal anomalies, nierafwijkingen
limb anomalies, ledematen
Syndroom:
meerdere aangeboren afwijkingen in orgaan, weefsel of structuren die verondersteld worden
dezelfde oorzaak te hebben.
Oorzaak hoeft niet genetisch te zijn, is het wel vaak.
Turner syndroom: 1 van de twee X chromosomen is aanwezig.
Veel baby’s overlijden al in de buik door hydrops.
Treacher collins syndroom
- dominant overerfelijk
- sterk variabel
- intra en inter familiair
Sequentie:
Meerdere aangeboren afwijkingen die oorzakelijk een cascade vormden.
Initieel één afwijking, resulterend in cascade van afwijkingen
Potter sequentie:
nierafwijking
- weinig vruchtwater
- longhypoplasie
- plat gelaat
- klompvoeten
pierre-robin sequentie
kleine kin/onderkaak
- tong drukt naar boven en achter
- gehemelte sluit niet (palatoschisis)
- ademhalingsproblemen
Stickler syndroom
- Veel glasvocht, oogafwijking
- hartafwijking mogelijk
- gehoorverlies
- hereditaire progressieve arthro-ophthalmopathie
, Hoorcollege 30/11
Diagnosticering:
Karyotypering
Microarray
Whole exome sequencing & Whole genome sequencing
peripheral bloed:
Lymfocyt cultuur for karyotypering/FISH
genome DNA voor array of DNA sequencing
Buccal swab:
genome DNA voor array en DNA sequencing
Muscle biopsy:
Mitochondrial DNA voor functie van mitochondriën.
mongene ziektes:
cystic fibrosis
Huntington
Albinism
Duchenne spierdystrofie
Hemofilie type A
23 chromosoomparen
3,1 x 10^9 baseparen
20687 genen (1,2 % van genoom)
DNA dubbele helix
4 nucleotiden
A, C, T en G
A tegenover T met 2 waterstofbruggen
C tegenover G met 3 waterstofbruggen.
RNA is T vervangen door U
Intronen zijn stukken in gen die geen informatie bevatten voor maken van een eiwit.
Verwijdering van intronen heet splicing.
AUG startcodon
UAA, UAG en UGA zijn stopcodons.
Normale sequentie is de goede.
Puntmutaties:
Silent mutatie heeft geen invloed op de uitkomst, want codeert voor dezelfde aminozuur.
Bij missense veranderd het aminozuur wel.
Bij nonsense ontstaat er een stopcodon. Vaak pathogeen, behalve als aan 3’ kant.
