HC01: Atherosclerosis Vascular Biology and Nuclear
Receptors (v)
Atherosclerosis: slagaderverkalking. Tissue is niet normaal. Er is een vessel en de lumen
is filled up. Dit kan nooit gebeuren in een coronary artery omdat het hart dan een groot
probleem krijgt. Het gebeurd wel in limb vessels.
It is the underlying pathology of the myocrdial and cerebral infraction. Normal
bloodflow is abstracted.
It is a vascular disease
It is more than only fat, it is tissue that is growing.
Initation: high cholesterol (high LDL). LDL wordt gemodificeerd (oxidatie) tot mLDL als
het van de endotheelcellen afkomt. Dit zorgt ervoor dat het endotheel Extracellulair
proteins uitscheidt (ICAM), that allow monocytes bindt to the endotheelwall waarna ze
kunnen migreren naar de tissue. Daarna wordt het een macrofaag genoemd. Deze
macrofagen gaan alle mLDL opeten via hun receptor. Vervolgens worden ze zo groot
(foam cell) dat ze vast blijven zitten in de wall en er niet meer uit kunnen. Hierdoor krijg
je accumulation of macrophages. De macrofagen scheiden ook cytokines en GF uit
waardoor er nog meer macrofagen komen en deze komen ook veel te vol te zitten. Door
de GF worden SMCs affect. They start migrating and proliferating waardoor het
onderdeel wordt van de lesion. Daarnaast zijn er ook enkele T-cellen aanwezig.
Multifactorial disease:
Smoking prevention
Diet prevention
Lack of excercise prevention
, High LDL statins
Low HDL multiple drugs
Diabetes insulin
LDL is important for the transport of cholesterol from the liver to the periphery.We need
cholesterol to maintain our membranes and make steroid components but the
LDLconcentration should not be high. Prevention is the best way for atherosclerosis:
no smoking, exercise and don’t eat too much!
Genetic components: Famliliar hypercholesterolemia (FH). LDL receptor is defect.
hierdoor kan LDL niet opgenomen worden en wordt de LDL concentratie in het bloed
enorm hoog.
Atherosclerosis is dus niet een clump of fat in the vessel maar een cellular proces. This
clump affects te blood flow down stream. Wat er kan gebeuren is dat endotheelcellen
van de plaque damaged worden (rupture). Vervolgens wil het lichaam middels
coagulation dit weer heel maken waardoor bloedplaatjes en fibrogen etc aanworden
getrokken. Hierdoor kan een trombus ontstaan.
atherosclerotic is a multifactorial disease, cells involved in atherosclerosis:
- Monocyte/macrofagen
- t cellen
- SMC
, - Endotheelcellen
Treatment:
Stent in coronary artery. Stent is crimped on
a balloon. In the lesion the balloon is blown
up, push the stent into thevessel wall,
deflate the balloon and the stent stays
there. This works amazingly well.
Sommige patienten (1/3) kunnen in-stent
restenosis krijgen. Cardiologist goes in
again with a cutting device to drillout the
lesion. Nice part about this: we could have
a look at the tissue that was taken out
predominantly smooth muscle cells. No
clue why SMC start to grow.
Je wilt weten welke patienten dit kunnen krijgen. Ze proberen te voorspellen welke van
de 3 in-stent restenosis zal krijgen. Hierbij wordt gekeken of ze misschien specifieke
SNPs hebben.
Hij plaatste de stent, had een goede follow-up en keek vervolgens naar het DNA en SNPs.
Uiteindelijk bleek P27kip1 – 838A iets met in-stent restenosis te maken hebben. Het
was een protective.
Nuclear Hormone receptors: Nur77
Ligand bindt vervolgens veranderd helix 12
van confirmatie waardoor co-repressor
loslaat en co-activator kan vinden als hij
aan het DNA gebonden is met DNA-binding
domain.
Nur77 komt voor in human lesion
macrofagen.
Nur77 komt dus voor in kapotte vessel walls, niet in ‘healthy vessel walls
Je hebt verschillende soorten macrogafen. De ene speelt een rol bij wond-heeling
en de ander weer bij Classically activated macrofagen: resistentie. Het is geen
homogenuous populatie
Muizen kunnen geen atherosclerosis uit zichzelf vormen. Om toch testen hiermee te
kunnen doen worden er mutaties gemaakt in LDL receptoren zodat jet FH families
muizen maakt. Vervolgens wordt er bone marrow transplantatie gedaan in de LDLR-/-
muis gedaan. Er worden wild type gemaakt voor controle en er worden Nur77-/- bone
marrow transplantation gedaan om te kijken of er dan meer atherosclerotic komt.
Hieruit bleek dat zodra Nur77 afwezig was er meer atherosclerotic aanwezig was in de
slagaders. Hieruit kan geconcludeerd worden dat Nur77 een protective functie heeft.
Nur77 defiency in macrofagen:
, Zorgt voor meet SDF1-alfa. Dit zorgt voor activatie van smooth muscle cells. Daarnaast
komt het meer voor bij macrofage M1 dan macrofage M2.
Samenvatting Nur77:
- protective for endothelial cells
- reduces monoyte infliration
- inhibits macrophage activation
- inhibits SMC proliferation
- SNPs: P27kip1A: identifies individuals that have a lower risk to develop
restenosis.
om atherosclerotic tegen te gaan is het dus een uitdaging om small-molecule drugs te
vinden om Nur77 te kunnen activeren. Het is dus een interessante target voor
intervention.
Atherosclerosis is a multifactorial disease:
- Cells involved in vascular lesion formation: EC, monocyte/Mf, SMC, T cell
The pathology of ‘in-stent restenosis’:
involves especially SMC proliferation
Nur77 is a Nuclear Receptor, a transcription factor
Nur77 is protective in atherosclerosis and may be an interesting target for intervention.
Important to find small-molecule drugs that activate Nur77
HC02: Hart failure and Nuclear Receptors
(v)
Normal heart function
Pompen van bloed door het lichaam. Dit gebeurd in de left ventricle die het in de aorta
pompt. Het zuurstoflose bloed komt in de rechterkamer.
Contractility of the left ventricle decreases heart is unable to pump enough blood to
meet the body's needs for blood and oxygen
Receptors (v)
Atherosclerosis: slagaderverkalking. Tissue is niet normaal. Er is een vessel en de lumen
is filled up. Dit kan nooit gebeuren in een coronary artery omdat het hart dan een groot
probleem krijgt. Het gebeurd wel in limb vessels.
It is the underlying pathology of the myocrdial and cerebral infraction. Normal
bloodflow is abstracted.
It is a vascular disease
It is more than only fat, it is tissue that is growing.
Initation: high cholesterol (high LDL). LDL wordt gemodificeerd (oxidatie) tot mLDL als
het van de endotheelcellen afkomt. Dit zorgt ervoor dat het endotheel Extracellulair
proteins uitscheidt (ICAM), that allow monocytes bindt to the endotheelwall waarna ze
kunnen migreren naar de tissue. Daarna wordt het een macrofaag genoemd. Deze
macrofagen gaan alle mLDL opeten via hun receptor. Vervolgens worden ze zo groot
(foam cell) dat ze vast blijven zitten in de wall en er niet meer uit kunnen. Hierdoor krijg
je accumulation of macrophages. De macrofagen scheiden ook cytokines en GF uit
waardoor er nog meer macrofagen komen en deze komen ook veel te vol te zitten. Door
de GF worden SMCs affect. They start migrating and proliferating waardoor het
onderdeel wordt van de lesion. Daarnaast zijn er ook enkele T-cellen aanwezig.
Multifactorial disease:
Smoking prevention
Diet prevention
Lack of excercise prevention
, High LDL statins
Low HDL multiple drugs
Diabetes insulin
LDL is important for the transport of cholesterol from the liver to the periphery.We need
cholesterol to maintain our membranes and make steroid components but the
LDLconcentration should not be high. Prevention is the best way for atherosclerosis:
no smoking, exercise and don’t eat too much!
Genetic components: Famliliar hypercholesterolemia (FH). LDL receptor is defect.
hierdoor kan LDL niet opgenomen worden en wordt de LDL concentratie in het bloed
enorm hoog.
Atherosclerosis is dus niet een clump of fat in the vessel maar een cellular proces. This
clump affects te blood flow down stream. Wat er kan gebeuren is dat endotheelcellen
van de plaque damaged worden (rupture). Vervolgens wil het lichaam middels
coagulation dit weer heel maken waardoor bloedplaatjes en fibrogen etc aanworden
getrokken. Hierdoor kan een trombus ontstaan.
atherosclerotic is a multifactorial disease, cells involved in atherosclerosis:
- Monocyte/macrofagen
- t cellen
- SMC
, - Endotheelcellen
Treatment:
Stent in coronary artery. Stent is crimped on
a balloon. In the lesion the balloon is blown
up, push the stent into thevessel wall,
deflate the balloon and the stent stays
there. This works amazingly well.
Sommige patienten (1/3) kunnen in-stent
restenosis krijgen. Cardiologist goes in
again with a cutting device to drillout the
lesion. Nice part about this: we could have
a look at the tissue that was taken out
predominantly smooth muscle cells. No
clue why SMC start to grow.
Je wilt weten welke patienten dit kunnen krijgen. Ze proberen te voorspellen welke van
de 3 in-stent restenosis zal krijgen. Hierbij wordt gekeken of ze misschien specifieke
SNPs hebben.
Hij plaatste de stent, had een goede follow-up en keek vervolgens naar het DNA en SNPs.
Uiteindelijk bleek P27kip1 – 838A iets met in-stent restenosis te maken hebben. Het
was een protective.
Nuclear Hormone receptors: Nur77
Ligand bindt vervolgens veranderd helix 12
van confirmatie waardoor co-repressor
loslaat en co-activator kan vinden als hij
aan het DNA gebonden is met DNA-binding
domain.
Nur77 komt voor in human lesion
macrofagen.
Nur77 komt dus voor in kapotte vessel walls, niet in ‘healthy vessel walls
Je hebt verschillende soorten macrogafen. De ene speelt een rol bij wond-heeling
en de ander weer bij Classically activated macrofagen: resistentie. Het is geen
homogenuous populatie
Muizen kunnen geen atherosclerosis uit zichzelf vormen. Om toch testen hiermee te
kunnen doen worden er mutaties gemaakt in LDL receptoren zodat jet FH families
muizen maakt. Vervolgens wordt er bone marrow transplantatie gedaan in de LDLR-/-
muis gedaan. Er worden wild type gemaakt voor controle en er worden Nur77-/- bone
marrow transplantation gedaan om te kijken of er dan meer atherosclerotic komt.
Hieruit bleek dat zodra Nur77 afwezig was er meer atherosclerotic aanwezig was in de
slagaders. Hieruit kan geconcludeerd worden dat Nur77 een protective functie heeft.
Nur77 defiency in macrofagen:
, Zorgt voor meet SDF1-alfa. Dit zorgt voor activatie van smooth muscle cells. Daarnaast
komt het meer voor bij macrofage M1 dan macrofage M2.
Samenvatting Nur77:
- protective for endothelial cells
- reduces monoyte infliration
- inhibits macrophage activation
- inhibits SMC proliferation
- SNPs: P27kip1A: identifies individuals that have a lower risk to develop
restenosis.
om atherosclerotic tegen te gaan is het dus een uitdaging om small-molecule drugs te
vinden om Nur77 te kunnen activeren. Het is dus een interessante target voor
intervention.
Atherosclerosis is a multifactorial disease:
- Cells involved in vascular lesion formation: EC, monocyte/Mf, SMC, T cell
The pathology of ‘in-stent restenosis’:
involves especially SMC proliferation
Nur77 is a Nuclear Receptor, a transcription factor
Nur77 is protective in atherosclerosis and may be an interesting target for intervention.
Important to find small-molecule drugs that activate Nur77
HC02: Hart failure and Nuclear Receptors
(v)
Normal heart function
Pompen van bloed door het lichaam. Dit gebeurd in de left ventricle die het in de aorta
pompt. Het zuurstoflose bloed komt in de rechterkamer.
Contractility of the left ventricle decreases heart is unable to pump enough blood to
meet the body's needs for blood and oxygen
