Panhipopituitarismo
La glándula hipófisis o pituitaria se encuentra constituida por un lóbulo anterior y un lóbulo posterior.
Se conecta por el tallo hipofisario con el hipotálamo, formado por neuronas productoras de una gran
variedad de péptidos y aminas biógenas que regulan la secreción de las hormonas de la
adenohipófisis.
El hipopituitarismo resulta de la disminución de la secreción de una o más de las hormonas
hipofisarias. Puede ser ocasionado por una afección primaria de la glándula hipofisaria o ser
secundario a una disfunción hipotalámica.
La falta total de la función pituitaria se denomina panhipopituitarismo. Si el déficit es de una o varias
de las hormonas se habla de hipopituitarisino parcial, mientras que el déficit de solamente una
hormona se denomina hipopituitarimo selectivo o aislado.
El hipopituitarismo puede originarse por causas adquiridas o, menos
frecuentemente, por causas genéticas. Las adquiridas pueden
dividirse en defectos congénitos en el desarrollo de las células de la
hipófisis anterior o en la función hipotalámica, enfermedades
adquiridas hipotálamo-hipofisarias o lesiones infundibulares.
Entre las alteraciones congénitas se encuentran las anomalías
estructurales de la hipófisis como la ausencia o aplasia, hipoplasia o
presencia de tejido hipofisario ectópico. Las alteraciones genéticas
identificadas involucran los factores de transcripción como PITI (factor
de transcripción hipofisario tipo 1) y/o más frecuentemente PROP-1
("Profeta” de Pit 1) entre otros tantos factores de transcripción, que
originan con frecuencia déficits múltiples, así como mutaciones en los factores hipotalámicos, las
hormonas hipofisarias y sus respectivos receptores. Los factores de transcripción hipofisarios están
involucrados en la diferenciación de las diferentes líneas celulares de la adenohipófisis. Los factores de
transcripción de la familia LIM se expresan tempranamente.
La mutación en LHX3 cursa con hipoplasia hipofisaria anterior con déficit de somatotrofina (GH),
prolactina (PRL), tirotrofina (TSH) y gonadotrofinas (LH/FSH), con afectación del eje corticotropo
inconstante. En la mutación de LHX4 el déficit es de GH, TSH y adrenocorticotrofina (ACTH). Cuando
la mutación se produce en SOX2 ocurre hipogonadismo hipogonadotrófico junto con anoftalmía o
microftalmía, alteraciones de la conducta y el desarrollo, anormalidades genitales, atresia esofágica y
pérdida de la audición. Las mutaciones en el factor de transcripción PIT-1, codificado en el cromosoma
3, se acompañan de déficit somatotropo, tirotropo y prolactínico. Cuando la mutación es del factor
PROP-1, codificado en el cromosoma 5, se agrega el déficit gonadotropo, y puede sumarse con el tiempo
déficit corticotropo. Esta mutación es una de las más frecuentemente encontradas. Las mutaciones en
el gen HESXJ, codificado en el cromosoma 3 y miembro de los genes homeobox, se identificaron en
pacientes portadores del síndrome de displasia septoóptica (DSO) con hipopituitarismo, neurohipófisis
ectópica y diabetes insípida. Otros factores de transcripción se describen en la actualidad asociados al
déficit combinado de hormonas hipofisarias de causa genética, tales como lGSF 1, GPR161, entre otros.
También se han descrito mutaciones en los péptidos hipotalámicos o en sus receptores. El déficit aislado
de hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) es un trastorno genético caracterizado por una falta
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A Ruppel
, de producción y secreción de este péptido que se traduce en hipogonadismo hipogonadotrófico. Si el
hipogonadismo se vincula con anosmia o hiposmia constituye el síndrome de Kallman, cuadro
esporádico o de herencia autosómica dominante, recesiva o ligada al cromosoma X.
En esta afección genética se produce una alteración en la migración al hipotálamo de las neuronas
productoras de GnRH desde su origen embriológico en la placa olfatoria.
Las mutaciones en el gen KALI que codifica para la proteína anosmina 1, molécula de adhesión celular
que se vincula con la migración de las neuronas olfatorias y de GnRH, origina hipogonadismo, anosmia,
sincinesias y agenesia renal unilateral, y las mutaciones en el gen KAL2 o FGFR-1 que codifica para el
factor de crecimiento fibroblástico, causan hipogonadismo hipogonadotrófico normósmico. Otras
causas moleculares de hipogonadismo hipogonadotrófico son la mutación en el receptor de GnRH
expresado en células gonadotropas, la mutación en DAXI codificado en una región crítica del
cromosoma X y asociado con hipoplasia suprarrenal congénita, o la mutación en el receptor de
kisspeptina KJSSJR o GPR54, otro regulador de la secreción de GnRH. También existen enfermedades
congénitas que cursan con hipogonadismo hipogonadotrófico como el síndrome de Lawrenceivoon-
Biedl y el síndrome de Prader-Willi. El diagnóstico del hipogonadismo hipogonadotrófico secundario
a alteraciones genéticas siempre exige descartar una lesión hipotálamo-hipofisaria. La mutación en la
molécula de la proopiomelanocortina (POMC) se manifiesta con déficit
de ACTH, obesidad de aparición temprana, hipoplasia e insuficiencia suprarrenal. La mutación en el
factor de transcripción TPIT ocasiona insuficiencia de ACTH aislada. El déficit somatotropo puede
deberse a una mutación en el receptor de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH)
o bien en el gen GHJ. La mutación en la subunidad beta de TSH cursa con hipotiroidismo congénito
severo. También se describen mutaciones en el receptor de TRH.
Entre las causas hipotálamo-hipofisarias o infundibulares, se destaca la patología tumoral así como su
tratamiento, ya sea la cirugía o la radioterapia, y son estas las etiologías más frecuentes de
hipopituitarismo en el adulto.
Los adenomas hípofisarios, en particular el adenoma clínicamente no funcionante, constituyen la causa
más frecuente de hipopituitarismo. A su
vez, los adenomas hipofisarios son la patología más común de la
región selar. En 847 pacientes registrados entre 2001-2009 con
patología hipotálamo hipofisaria en la Sección
Neuroendocrinología de la División Endocrinología
de Hospital de Clínicas (Universidad de Buenos Aires), el 2 1%
correspondió a adenomas y el 79% a otras patologías. En los
últimos años se ha evidenciado un aumento en la prevalencia de
adenomas hipofisarios clínicamente significativos y se
describieron frecuencias de 1 caso por 1.064 personas, hecho que
refleja los avances en las técnicas por imágenes, metodologías
diagnósticas y controles clínicos. En un estudio con 172 pacientes,
las causas de hipopituitarismo fueron las siguientes:
1. tumor hipofisario o consecuencia de su tratamiento (cirugía
o radioterapia o ambas) 77%
2. tumor extrahipofisario (craneofaringiomas, cordomas,
gliomas, meningiomas) 13%;
3. idiopáticas 8%;
4. enfermedades infiltrativas y traumatismo 1,5%,
5. síndrome de Sheehan 0,5%.
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A Ruppel
La glándula hipófisis o pituitaria se encuentra constituida por un lóbulo anterior y un lóbulo posterior.
Se conecta por el tallo hipofisario con el hipotálamo, formado por neuronas productoras de una gran
variedad de péptidos y aminas biógenas que regulan la secreción de las hormonas de la
adenohipófisis.
El hipopituitarismo resulta de la disminución de la secreción de una o más de las hormonas
hipofisarias. Puede ser ocasionado por una afección primaria de la glándula hipofisaria o ser
secundario a una disfunción hipotalámica.
La falta total de la función pituitaria se denomina panhipopituitarismo. Si el déficit es de una o varias
de las hormonas se habla de hipopituitarisino parcial, mientras que el déficit de solamente una
hormona se denomina hipopituitarimo selectivo o aislado.
El hipopituitarismo puede originarse por causas adquiridas o, menos
frecuentemente, por causas genéticas. Las adquiridas pueden
dividirse en defectos congénitos en el desarrollo de las células de la
hipófisis anterior o en la función hipotalámica, enfermedades
adquiridas hipotálamo-hipofisarias o lesiones infundibulares.
Entre las alteraciones congénitas se encuentran las anomalías
estructurales de la hipófisis como la ausencia o aplasia, hipoplasia o
presencia de tejido hipofisario ectópico. Las alteraciones genéticas
identificadas involucran los factores de transcripción como PITI (factor
de transcripción hipofisario tipo 1) y/o más frecuentemente PROP-1
("Profeta” de Pit 1) entre otros tantos factores de transcripción, que
originan con frecuencia déficits múltiples, así como mutaciones en los factores hipotalámicos, las
hormonas hipofisarias y sus respectivos receptores. Los factores de transcripción hipofisarios están
involucrados en la diferenciación de las diferentes líneas celulares de la adenohipófisis. Los factores de
transcripción de la familia LIM se expresan tempranamente.
La mutación en LHX3 cursa con hipoplasia hipofisaria anterior con déficit de somatotrofina (GH),
prolactina (PRL), tirotrofina (TSH) y gonadotrofinas (LH/FSH), con afectación del eje corticotropo
inconstante. En la mutación de LHX4 el déficit es de GH, TSH y adrenocorticotrofina (ACTH). Cuando
la mutación se produce en SOX2 ocurre hipogonadismo hipogonadotrófico junto con anoftalmía o
microftalmía, alteraciones de la conducta y el desarrollo, anormalidades genitales, atresia esofágica y
pérdida de la audición. Las mutaciones en el factor de transcripción PIT-1, codificado en el cromosoma
3, se acompañan de déficit somatotropo, tirotropo y prolactínico. Cuando la mutación es del factor
PROP-1, codificado en el cromosoma 5, se agrega el déficit gonadotropo, y puede sumarse con el tiempo
déficit corticotropo. Esta mutación es una de las más frecuentemente encontradas. Las mutaciones en
el gen HESXJ, codificado en el cromosoma 3 y miembro de los genes homeobox, se identificaron en
pacientes portadores del síndrome de displasia septoóptica (DSO) con hipopituitarismo, neurohipófisis
ectópica y diabetes insípida. Otros factores de transcripción se describen en la actualidad asociados al
déficit combinado de hormonas hipofisarias de causa genética, tales como lGSF 1, GPR161, entre otros.
También se han descrito mutaciones en los péptidos hipotalámicos o en sus receptores. El déficit aislado
de hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) es un trastorno genético caracterizado por una falta
1
A Ruppel
, de producción y secreción de este péptido que se traduce en hipogonadismo hipogonadotrófico. Si el
hipogonadismo se vincula con anosmia o hiposmia constituye el síndrome de Kallman, cuadro
esporádico o de herencia autosómica dominante, recesiva o ligada al cromosoma X.
En esta afección genética se produce una alteración en la migración al hipotálamo de las neuronas
productoras de GnRH desde su origen embriológico en la placa olfatoria.
Las mutaciones en el gen KALI que codifica para la proteína anosmina 1, molécula de adhesión celular
que se vincula con la migración de las neuronas olfatorias y de GnRH, origina hipogonadismo, anosmia,
sincinesias y agenesia renal unilateral, y las mutaciones en el gen KAL2 o FGFR-1 que codifica para el
factor de crecimiento fibroblástico, causan hipogonadismo hipogonadotrófico normósmico. Otras
causas moleculares de hipogonadismo hipogonadotrófico son la mutación en el receptor de GnRH
expresado en células gonadotropas, la mutación en DAXI codificado en una región crítica del
cromosoma X y asociado con hipoplasia suprarrenal congénita, o la mutación en el receptor de
kisspeptina KJSSJR o GPR54, otro regulador de la secreción de GnRH. También existen enfermedades
congénitas que cursan con hipogonadismo hipogonadotrófico como el síndrome de Lawrenceivoon-
Biedl y el síndrome de Prader-Willi. El diagnóstico del hipogonadismo hipogonadotrófico secundario
a alteraciones genéticas siempre exige descartar una lesión hipotálamo-hipofisaria. La mutación en la
molécula de la proopiomelanocortina (POMC) se manifiesta con déficit
de ACTH, obesidad de aparición temprana, hipoplasia e insuficiencia suprarrenal. La mutación en el
factor de transcripción TPIT ocasiona insuficiencia de ACTH aislada. El déficit somatotropo puede
deberse a una mutación en el receptor de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH)
o bien en el gen GHJ. La mutación en la subunidad beta de TSH cursa con hipotiroidismo congénito
severo. También se describen mutaciones en el receptor de TRH.
Entre las causas hipotálamo-hipofisarias o infundibulares, se destaca la patología tumoral así como su
tratamiento, ya sea la cirugía o la radioterapia, y son estas las etiologías más frecuentes de
hipopituitarismo en el adulto.
Los adenomas hípofisarios, en particular el adenoma clínicamente no funcionante, constituyen la causa
más frecuente de hipopituitarismo. A su
vez, los adenomas hipofisarios son la patología más común de la
región selar. En 847 pacientes registrados entre 2001-2009 con
patología hipotálamo hipofisaria en la Sección
Neuroendocrinología de la División Endocrinología
de Hospital de Clínicas (Universidad de Buenos Aires), el 2 1%
correspondió a adenomas y el 79% a otras patologías. En los
últimos años se ha evidenciado un aumento en la prevalencia de
adenomas hipofisarios clínicamente significativos y se
describieron frecuencias de 1 caso por 1.064 personas, hecho que
refleja los avances en las técnicas por imágenes, metodologías
diagnósticas y controles clínicos. En un estudio con 172 pacientes,
las causas de hipopituitarismo fueron las siguientes:
1. tumor hipofisario o consecuencia de su tratamiento (cirugía
o radioterapia o ambas) 77%
2. tumor extrahipofisario (craneofaringiomas, cordomas,
gliomas, meningiomas) 13%;
3. idiopáticas 8%;
4. enfermedades infiltrativas y traumatismo 1,5%,
5. síndrome de Sheehan 0,5%.
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