Theoretische biologie hoofdstuk 6
Transcriptiefactoren, voordat er transcriptie (DNA RNA) plaats kan vinden, moet RNA
polymerase aan DNA kunnen binden. Er zijn bepaalde eiwitten (transcriptiefactoren) die
ervoor zorgen dat het gen achter de promotor juist meer op minder vaak wordt afgelezen
doordat hun binding aan het DNA dus invloed heeft op de binding van RNA polymerase aan
het DNA.
mRNA, messenger RNA kan afgelezen worden tot een eiwit. Er zijn dan ook mensen die
onderzocht hebben hoeveel mRNA er in een cel aanwezig was en hoe vaak het betreffende
eiwit daarvan voorkwam. Je ziet in de grafiek dat het mRNA naar het maximum gaat en dat
het eiwit daarna volgt. Dat is logisch, aangezien er pas eiwitten gemaakt kunnen worden als
het mRNA daarvoor aanwezig is. Als je een model wilt schrijven voor deze situatie is er een
vaste transcriptiesnelheid waarmee mRNA aangemaakt wordt en elk mRNA molecuul heeft ook een
vervalsnelheid. Bij populaties noem je 𝑑 altijd death rate, maar bij moleculen staat 𝑑 voor de
𝑑𝑀
vervalsnelheid. Dit resulteert in de volgende ODE voor mRNA: 𝑑𝑡 = 𝑐 − 𝑑𝑀. Vervolgens kan je ook
een differentiaalvergelijking opstellen voor het eiwit. De aanmaak hiervan is
afhankelijk van de hoeveelheid mRNA (𝑀) en deze moleculen worden met
snelheid 𝑙 omgezet in eiwitten, maar ook eiwitten hebben een vervalsnelheid
𝑑𝑃
en omdat 𝑑 al gebruikt is, noemen we die 𝛿. Dit levert dan = 𝑙𝑀 − 𝛿𝑃. Bij
𝑑𝑡
het onderzoek bleek echter dat de aanmaak van mRNA geen continue proces
is. Je ziet in de afbeelding dat er na 10 minuten 1 mRNA molecuul bij komt en
na 35 minuten komen er 4 mRNA moleculen bij, waardoor de cel dus 5
moleculen bevat. Hierna deelt de cel, waarbij 4 moleculen aan de dochtercel
worden meegegeven en hij zelf 1 molecuul behoudt. Daarna zie je dat die na
70 minuten weer 2 mRNA moleculen aanmaakt. Het transcriptieproces vindt
dus niet continue plaats, maar in uitbarstingen. Toch zullen we het nu als een continue proces 𝑑𝑀
𝑑𝑡
= 𝑐 − 𝑑𝑀
beschouwen. 𝑑𝑃
Transcriptiemodel, als je de isoclines van het model wil bepalen, doe je dat als volgt: = 𝑙𝑀 − 𝛿𝑃
𝑑𝑡
𝑑𝑀 𝑐
- M-isocline, 𝑑𝑡 = 𝑐 − 𝑑𝑀 = 0 𝑑𝑀 = 𝑐 𝑀 = 𝑑.
𝑑𝑃 𝛿
- P-isocline, 𝑑𝑡 = 𝑙𝑀 − 𝛿𝑃 = 0 𝑙𝑀 = 𝛿𝑃 𝑀 = 𝑙 𝑃.
Voor de 𝑀 vectoren kan je kijken in het gebied waar 𝑀 heel groot is en dat is dus boven de
𝑑𝑀
M-isocline. Dat levert in de vergelijking = 𝑐 − 𝑑𝑀 een negatief getal op en boven de
𝑑𝑡
rode lijn heb je dus een verticale pijl naar beneden. Als je vervolgens voor de 𝑃 vectoren
wil bepalen welke kant ze op staan, kan je in gebied rechtsonder kijken waar 𝑀 klein is en
𝑑𝑃
𝑃 heel groot kan zijn. Dat levert in de vergelijking 𝑑𝑡 = 𝑙𝑀 − 𝛿𝑃 een negatieve uitkomst en
dus heb je rechts van de P-isocline (groene lijn) horizontale vectoren die naar links wijzen. Door de
vectoren dan om te draaien aan de hand van de isoclines kan je zien dat het evenwicht een stabiele
𝑐 𝑑𝑃
knoop is. Als je wilt weten waar dat evenwicht ligt, moet je 𝑀 = invullen in = 𝑙𝑀 − 𝛿𝑃 = 0
𝑑 𝑑𝑡
𝑑𝑃 𝑐 𝑙𝑐 𝑙𝑐 𝑐 𝑙𝑐
= 𝑙 − 𝛿𝑃 = 0 𝛿𝑃 = 𝑃 = . Het evenwicht ligt dus bij M-waarde en P-waarde .
𝑑𝑡 𝑑 𝑑 𝑑𝛿 𝑑 𝑑𝛿
Transcriptiemodel & negatieve feedback, het kan zo zijn dat het eiwit effect heeft op de
𝑑𝑀 𝑐
transcriptiesnelheid, doordat het bijvoorbeeld een transcriptiefactor is. Hiervoor hebben ze = 𝑃 − 𝑑𝑀
𝑑𝑡 1+
parameter 𝑐 vermenigvuldigt met een inverse Hill functie (dalende Hill functie) en dit is dus ℎ
𝑑𝑃
een inhiberende transcriptiefactor. Bij een concentratie eiwitten van 𝑃 = ℎ heb je nu dus de 𝑑𝑡
= 𝑙𝑀 − 𝛿𝑃
halfmaximale transcriptiesnelheid. Als je hiervan de isoclines gaat bekijken is de P-isocline
𝛿 𝑑𝑀 𝑐
nog hetzelfde als eerst: 𝑀 = 𝑙 𝑃. De M-isocline is in dit geval: 𝑑𝑡
= 𝑃 − 𝑑𝑀 = 0
1+
ℎ
𝑐 𝑐 𝑐
𝑃 = 𝑑𝑀 𝑀 = 𝑃 . Als P nu gelijk is aan 0, zal M nog steeds gelijk zijn aan 𝑑 zoals
1+ 𝑑(1+ )
ℎ ℎ
hierboven, maar als P naar oneindig gaat, zal M afnemen. Het vectorveld blijft hetzelfde en je
hebt dus nog steeds te maken met een stabiele knoop.
, Quasi steady state, bij quasi steady state aannames kijk je naar processen die een verschillende
tijdschaal hebben. Bij modelleren kan de ene variabelen een tijdschaal van minuten hebben, terwijl
de andere een tijdschaal van secondes heeft. Het vangen van prooien gebeurt bijvoorbeeld op een
tijdschaal van minuten en dat vertalen we vaak in de geboorte van predatoren, maar zij hebben vaak
een geboortesnelheid op een schaal van jaren dus zelfs bij een predator-prooi model ben je al bezig
met processen die op een hele andere tijdschaal plaatsvinden. Als je een heel snel proces hebt, zoals
het vangen van prooien kun je uitrekenen hoeveel prooien je verwacht dat er gevangen worden met
de betreffende predator en prooi dichtheden. Zo kun je een proces wat snel is in evenwicht
veronderstellen en alleen maar het langzame proces beschrijven. Als je een proces in evenwicht
veronderstelt, maak je een quasi steady state aanname. Het kan ook dat je juist een langzaam proces
als quasi steady state veronderstelt, omdat de rest van je biologische processen bijvoorbeeld heel
snel gaan. Door zelf te bepalen welk proces je constant houdt door er een steady state van te maken,
kan je kiezen naar welke tijdschaal je wilt kijken.
Quasi steady state en mRNA, als we nu naar het transcriptiemodel gaan kijken en daar een 𝑑𝑀 𝑐
= 𝑃 − 𝑑𝑀
quasi steady state op toepassen, kan je even aannemen dat het verval van eiwitten veel 𝑑𝑡 1+
ℎ
sneller gaat dan de turnover van het bijbehorende mRNA (dit is niet bij elk eiwit het geval). 𝑑𝑃
= 𝑙𝑀 − 𝛿𝑃
𝑑𝑃 𝑑𝑡
Als het vervallen van de eiwitten veel sneller gaat als het vervallen van het mRNA, is 𝑑𝑡 altijd
𝑑𝑃 𝑑𝑃 𝑙
0. Als gelijk is aan 0 levert dat = 𝑙𝑀 − 𝛿𝑃 𝑃 = 𝑀. Dit is nu dus je quasi state aanname,
𝑑𝑡 𝑑𝑡 𝛿
waardoor je aanneemt dat alleen 𝑀 verandert en 𝑃 dus gelijk blijft (afhankelijk van 𝑀). Doordat je nu
𝑑𝑀
weet wat 𝑃 is, kan je dit invoeren in 𝑑𝑡 , waardoor je eigenlijk van een 2D systeem naar een 1D
𝑑𝑀 𝑐 𝑐 ℎ𝛿
systeem gaat. Dat levert 𝑑𝑡
= 1 𝑙 − 𝑑𝑀 = 𝑀 − 𝑑𝑀waarin ℎ′ gelijk is aan 1
, omdat je de
1+ ∗ 𝑀 1+
ℎ 𝛿 ℎ′
parameters nu in één parameter samen pakt. Je hebt nu een differentiaalvergelijking minder, maar
𝑙
nog steeds dezelfde informatie omdat je 𝑀 gewoon in kan vullen in 𝑃 = 𝛿 𝑀 om 𝑃 te achterhalen.
Eigenlijk hebben we dit al eerder gehad in ‘theoretische biologie hoofdstuk 2’waar B en mestcellen
geactiveerd worden als er crosslinks aanwezig zijn op het oppervlakte. Dit leverde een vergelijking
voor de groei van een B-cel die proportioneel was aan het aantal gecrosslinkte receptoren op het
oppervlakte (C2). Dat is dan de eerste ODE met een tijdschaal van uren of dagen. Vervolgens
beschreven we hoe een receptor een vrije ligand bindt en hoe een enkel gebonden receptor overgaat
in een gecrosslinkte receptor. Het binden van liganden aan cellen heeft echter een tijdschaal van
secondes en gaat dus veel sneller dan de deling van B-cellen. Vandaar dat je ervan uit kan gaan dat
het aantal crosslinks in steady state is met het aantal B-cellen in het systeem. Hiervoor heb je zowel
C1 en C2 op 0 gezet. Zo hou je alleen dN/dt over doordat je dus steady states hebt aangenomen voor
de processen met een andere tijdschaal. Hieronder zijn de betreffende dia’s nog weergegeven.
Lac-operon, het eerste operon wat beschreven is, is het lac-operon en dat is door Jacob en Monod
beschreven. Het is daarmee een belangrijke onderwerp binnen genregulatie. Bij het lac-operon heb
Transcriptiefactoren, voordat er transcriptie (DNA RNA) plaats kan vinden, moet RNA
polymerase aan DNA kunnen binden. Er zijn bepaalde eiwitten (transcriptiefactoren) die
ervoor zorgen dat het gen achter de promotor juist meer op minder vaak wordt afgelezen
doordat hun binding aan het DNA dus invloed heeft op de binding van RNA polymerase aan
het DNA.
mRNA, messenger RNA kan afgelezen worden tot een eiwit. Er zijn dan ook mensen die
onderzocht hebben hoeveel mRNA er in een cel aanwezig was en hoe vaak het betreffende
eiwit daarvan voorkwam. Je ziet in de grafiek dat het mRNA naar het maximum gaat en dat
het eiwit daarna volgt. Dat is logisch, aangezien er pas eiwitten gemaakt kunnen worden als
het mRNA daarvoor aanwezig is. Als je een model wilt schrijven voor deze situatie is er een
vaste transcriptiesnelheid waarmee mRNA aangemaakt wordt en elk mRNA molecuul heeft ook een
vervalsnelheid. Bij populaties noem je 𝑑 altijd death rate, maar bij moleculen staat 𝑑 voor de
𝑑𝑀
vervalsnelheid. Dit resulteert in de volgende ODE voor mRNA: 𝑑𝑡 = 𝑐 − 𝑑𝑀. Vervolgens kan je ook
een differentiaalvergelijking opstellen voor het eiwit. De aanmaak hiervan is
afhankelijk van de hoeveelheid mRNA (𝑀) en deze moleculen worden met
snelheid 𝑙 omgezet in eiwitten, maar ook eiwitten hebben een vervalsnelheid
𝑑𝑃
en omdat 𝑑 al gebruikt is, noemen we die 𝛿. Dit levert dan = 𝑙𝑀 − 𝛿𝑃. Bij
𝑑𝑡
het onderzoek bleek echter dat de aanmaak van mRNA geen continue proces
is. Je ziet in de afbeelding dat er na 10 minuten 1 mRNA molecuul bij komt en
na 35 minuten komen er 4 mRNA moleculen bij, waardoor de cel dus 5
moleculen bevat. Hierna deelt de cel, waarbij 4 moleculen aan de dochtercel
worden meegegeven en hij zelf 1 molecuul behoudt. Daarna zie je dat die na
70 minuten weer 2 mRNA moleculen aanmaakt. Het transcriptieproces vindt
dus niet continue plaats, maar in uitbarstingen. Toch zullen we het nu als een continue proces 𝑑𝑀
𝑑𝑡
= 𝑐 − 𝑑𝑀
beschouwen. 𝑑𝑃
Transcriptiemodel, als je de isoclines van het model wil bepalen, doe je dat als volgt: = 𝑙𝑀 − 𝛿𝑃
𝑑𝑡
𝑑𝑀 𝑐
- M-isocline, 𝑑𝑡 = 𝑐 − 𝑑𝑀 = 0 𝑑𝑀 = 𝑐 𝑀 = 𝑑.
𝑑𝑃 𝛿
- P-isocline, 𝑑𝑡 = 𝑙𝑀 − 𝛿𝑃 = 0 𝑙𝑀 = 𝛿𝑃 𝑀 = 𝑙 𝑃.
Voor de 𝑀 vectoren kan je kijken in het gebied waar 𝑀 heel groot is en dat is dus boven de
𝑑𝑀
M-isocline. Dat levert in de vergelijking = 𝑐 − 𝑑𝑀 een negatief getal op en boven de
𝑑𝑡
rode lijn heb je dus een verticale pijl naar beneden. Als je vervolgens voor de 𝑃 vectoren
wil bepalen welke kant ze op staan, kan je in gebied rechtsonder kijken waar 𝑀 klein is en
𝑑𝑃
𝑃 heel groot kan zijn. Dat levert in de vergelijking 𝑑𝑡 = 𝑙𝑀 − 𝛿𝑃 een negatieve uitkomst en
dus heb je rechts van de P-isocline (groene lijn) horizontale vectoren die naar links wijzen. Door de
vectoren dan om te draaien aan de hand van de isoclines kan je zien dat het evenwicht een stabiele
𝑐 𝑑𝑃
knoop is. Als je wilt weten waar dat evenwicht ligt, moet je 𝑀 = invullen in = 𝑙𝑀 − 𝛿𝑃 = 0
𝑑 𝑑𝑡
𝑑𝑃 𝑐 𝑙𝑐 𝑙𝑐 𝑐 𝑙𝑐
= 𝑙 − 𝛿𝑃 = 0 𝛿𝑃 = 𝑃 = . Het evenwicht ligt dus bij M-waarde en P-waarde .
𝑑𝑡 𝑑 𝑑 𝑑𝛿 𝑑 𝑑𝛿
Transcriptiemodel & negatieve feedback, het kan zo zijn dat het eiwit effect heeft op de
𝑑𝑀 𝑐
transcriptiesnelheid, doordat het bijvoorbeeld een transcriptiefactor is. Hiervoor hebben ze = 𝑃 − 𝑑𝑀
𝑑𝑡 1+
parameter 𝑐 vermenigvuldigt met een inverse Hill functie (dalende Hill functie) en dit is dus ℎ
𝑑𝑃
een inhiberende transcriptiefactor. Bij een concentratie eiwitten van 𝑃 = ℎ heb je nu dus de 𝑑𝑡
= 𝑙𝑀 − 𝛿𝑃
halfmaximale transcriptiesnelheid. Als je hiervan de isoclines gaat bekijken is de P-isocline
𝛿 𝑑𝑀 𝑐
nog hetzelfde als eerst: 𝑀 = 𝑙 𝑃. De M-isocline is in dit geval: 𝑑𝑡
= 𝑃 − 𝑑𝑀 = 0
1+
ℎ
𝑐 𝑐 𝑐
𝑃 = 𝑑𝑀 𝑀 = 𝑃 . Als P nu gelijk is aan 0, zal M nog steeds gelijk zijn aan 𝑑 zoals
1+ 𝑑(1+ )
ℎ ℎ
hierboven, maar als P naar oneindig gaat, zal M afnemen. Het vectorveld blijft hetzelfde en je
hebt dus nog steeds te maken met een stabiele knoop.
, Quasi steady state, bij quasi steady state aannames kijk je naar processen die een verschillende
tijdschaal hebben. Bij modelleren kan de ene variabelen een tijdschaal van minuten hebben, terwijl
de andere een tijdschaal van secondes heeft. Het vangen van prooien gebeurt bijvoorbeeld op een
tijdschaal van minuten en dat vertalen we vaak in de geboorte van predatoren, maar zij hebben vaak
een geboortesnelheid op een schaal van jaren dus zelfs bij een predator-prooi model ben je al bezig
met processen die op een hele andere tijdschaal plaatsvinden. Als je een heel snel proces hebt, zoals
het vangen van prooien kun je uitrekenen hoeveel prooien je verwacht dat er gevangen worden met
de betreffende predator en prooi dichtheden. Zo kun je een proces wat snel is in evenwicht
veronderstellen en alleen maar het langzame proces beschrijven. Als je een proces in evenwicht
veronderstelt, maak je een quasi steady state aanname. Het kan ook dat je juist een langzaam proces
als quasi steady state veronderstelt, omdat de rest van je biologische processen bijvoorbeeld heel
snel gaan. Door zelf te bepalen welk proces je constant houdt door er een steady state van te maken,
kan je kiezen naar welke tijdschaal je wilt kijken.
Quasi steady state en mRNA, als we nu naar het transcriptiemodel gaan kijken en daar een 𝑑𝑀 𝑐
= 𝑃 − 𝑑𝑀
quasi steady state op toepassen, kan je even aannemen dat het verval van eiwitten veel 𝑑𝑡 1+
ℎ
sneller gaat dan de turnover van het bijbehorende mRNA (dit is niet bij elk eiwit het geval). 𝑑𝑃
= 𝑙𝑀 − 𝛿𝑃
𝑑𝑃 𝑑𝑡
Als het vervallen van de eiwitten veel sneller gaat als het vervallen van het mRNA, is 𝑑𝑡 altijd
𝑑𝑃 𝑑𝑃 𝑙
0. Als gelijk is aan 0 levert dat = 𝑙𝑀 − 𝛿𝑃 𝑃 = 𝑀. Dit is nu dus je quasi state aanname,
𝑑𝑡 𝑑𝑡 𝛿
waardoor je aanneemt dat alleen 𝑀 verandert en 𝑃 dus gelijk blijft (afhankelijk van 𝑀). Doordat je nu
𝑑𝑀
weet wat 𝑃 is, kan je dit invoeren in 𝑑𝑡 , waardoor je eigenlijk van een 2D systeem naar een 1D
𝑑𝑀 𝑐 𝑐 ℎ𝛿
systeem gaat. Dat levert 𝑑𝑡
= 1 𝑙 − 𝑑𝑀 = 𝑀 − 𝑑𝑀waarin ℎ′ gelijk is aan 1
, omdat je de
1+ ∗ 𝑀 1+
ℎ 𝛿 ℎ′
parameters nu in één parameter samen pakt. Je hebt nu een differentiaalvergelijking minder, maar
𝑙
nog steeds dezelfde informatie omdat je 𝑀 gewoon in kan vullen in 𝑃 = 𝛿 𝑀 om 𝑃 te achterhalen.
Eigenlijk hebben we dit al eerder gehad in ‘theoretische biologie hoofdstuk 2’waar B en mestcellen
geactiveerd worden als er crosslinks aanwezig zijn op het oppervlakte. Dit leverde een vergelijking
voor de groei van een B-cel die proportioneel was aan het aantal gecrosslinkte receptoren op het
oppervlakte (C2). Dat is dan de eerste ODE met een tijdschaal van uren of dagen. Vervolgens
beschreven we hoe een receptor een vrije ligand bindt en hoe een enkel gebonden receptor overgaat
in een gecrosslinkte receptor. Het binden van liganden aan cellen heeft echter een tijdschaal van
secondes en gaat dus veel sneller dan de deling van B-cellen. Vandaar dat je ervan uit kan gaan dat
het aantal crosslinks in steady state is met het aantal B-cellen in het systeem. Hiervoor heb je zowel
C1 en C2 op 0 gezet. Zo hou je alleen dN/dt over doordat je dus steady states hebt aangenomen voor
de processen met een andere tijdschaal. Hieronder zijn de betreffende dia’s nog weergegeven.
Lac-operon, het eerste operon wat beschreven is, is het lac-operon en dat is door Jacob en Monod
beschreven. Het is daarmee een belangrijke onderwerp binnen genregulatie. Bij het lac-operon heb
