LECTURE 1: INTRODUCTION IN PSYCHOFARMACOLOGY
STAHL, S.M. (2013). STAHL’S ESSENTIAL PSYCHOPHARMACOLOGY. CAMBRIGDE: CAMBRIDGE
UNIVERSITY PRESS
HOOFDSTUK 1: CHEMICAL NEUROTRANSMISSION, PAGINA 1-27
De moderne psychofarmacologie is grotendeels gebaseerd op chemische neurotransmissie. Om de werking van
medicijnen op het brein te begrijpen, de impact van ziekten op het centrale zenuwstelsel en de gedragsgevolgen
van psychiatrische geneesmiddelen te interpreteren, moet men de taal en principes van chemische
neurotransmissie vloeiend beheersen.
Anatomische versus chemische basis van neurotransmissie
Wat is neurotransmissie? Neurotransmissie kan op vele manieren beschreven worden: anatomisch, chemisch
en elektronisch. De anatomische basis van neurotransmissie zijn neuronen en de verbindingen daartussen,
synapsen genoemd. Het anatomische brein is eigenlijk een complex bedradingsschema, waarbij elektrische
impulsen worden overgebracht naar waar de ‘draad’ is ingeplugd (dat wil zeggen in een synaps). Synapsen
kunnen zich vormen op veel delen van een neuron, niet alleen de dendrieten als axodendritische synapsen, maar
ook op de soma of zelfs de axosomatische synapsen, en zelfs aan het begin en eind van een axon. Van dergelijke
synapsen wordt gezegd dat ze ‘asymmetrisch’ zijn, aangezien communicatie structureel is ontworpen om één
richting op te gaan; dat wil zeggen anterograad van het axon van het eerste neuron tot de dendriet, de soma of
de axon van het tweede neuron. Dit betekent dat er presynaptische elementen zijn die verschillen van post
synaptische elementen. Specifiek wordt een neurotransmitter verpakt in presynaptische zenuwuiteinden en
vervolgens op het post synaptische neuron afgevuurd om zijn receptoren te richten.
Neuronen zijn de cellen van de chemische communicatie in de hersenen. Menselijke hersenen bestaan uit
tientallen miljarden neuronen en elk is gekoppeld aan duizenden andere neuronen. Dus, de hersenen hebben
biljoenen gespecialiseerde verbindingen die bekend staan als synapsen. Neuronen hebben vele maten, lengtes
en vormen die hun functies bepalen. Lokalisatie in de hersenen bepaalt ook de functie. Als neuronen niet goed
werken, kunnen gedragssymptomen optreden.
De algemene structuur van een neuron. Hoewel dit handboek vaak
neuronen zal weergeven met een generieke structuur, is de waarheid dat
veel neuronen unieke structuren hebben, afhankelijk van waar ze zich in de
hersenen bevinden en wat hun functie is. Alle neuronen hebben een
cellichaam dat bekend staat als de soma en zijn structureel opgezet om
informatie van andere neuronen te ontvangen via dendrieten, soms via
stekels aan de dendrieten en vaak via een uitvoerig vertakkende ‘boom’
van dendrieten. Neuronen worden ook structureel opgezet om informatie
naar andere neuronen te verzenden van een axon dat presynaptische
terminals vormt naarmate het axon voorbijgaat of naarmate het axon
eindigt.
Neurotransmissie heeft een anatomische infrastructuur. Complementair
aan het anatomisch geadresseerde zenuwstelsel staat het chemisch
geadresseerde zenuwstelsel, dat de chemische basis vormt van neurotransmissie: namelijk, hoe chemische
signalen worden gecodeerd, gedecodeerd, getransmuteerd en langs de weg verzonden worden. Het begrijpen
van de principes van chemische neurotransmissie is belangrijk om te begrijpen hoe psychofarmaca werken,
omdat ze zich richten op de sleutelmoleculen die betrokken zijn bij neurotransmissie.
De principes van chemische neurotransmissie
Neurotransmitters
De zes belangrijkste neurotransmittersystemen zijn:
▪ Serotonine (5HT)
1
, ▪ Noradrenaline/norepinefrine(NE)
▪ Dopamine (DA)
▪ Acetylcholine
▪ Glutamaat (excitatoir)
▪ GABA (y- aminoboterzuur)
Sommige neurotransmitters lijken erg op medicijnen. Het is bijvoorbeeld algemeen bekend dat de hersenen hun
eigen morfine maken. De hersenen kunnen zelfs hun eigen antidepressiva, anxiolytica en hallucinogenen maken.
Geneesmiddelen imiteren vaak de natuurlijke neurotransmitters van de hersenen en sommige geneesmiddelen
zijn zelfs eerder ontdekt dan de natuurlijke neurotransmitter. Dit onderstreept het feit dat de grote overheersing
van geneesmiddelen die in het CZS werken, het proces van neurotransmissie beïnvloeden.
Invoer naar elke neuron kan gepaard gaan met veel verschillende neurotransmitters die afkomstig zijn
van veel verschillende neurale circuits. Het begrijpen van deze input voor neuronen in werkende circuits kan een
rationele basis bieden voor het selecteren en combineren van therapeutische middelen. Het idee is dat het voor
de moderne psychofarmacoloog nodig is om abnormale neurotransmissie bij patiënten met psychiatrische
afwijkingen te beïnvloeden, om neuronen in specifieke circuits te richten. Omdat deze netwerken van neuronen
informatie verzenden en ontvangen via een verscheidenheid aan neurotransmitters, kan het daarom niet alleen
rationeel zijn maar ook noodzakelijk om meerdere geneesmiddelen te gebruiken met meerdere
neurotransmitteracties voor patiënten met psychiatrische stoornissen, vooral als afzonderlijke agentia met
enkele neurotransmittermechanismen niet effectief zijn in het verlichten van symptomen.
Neurotransmissie: klassiek, retrograde en volume
Klassieke neurotransmissie begint met een elektrisch proces
waarbij neuronen via hun axonen elektrische impulsen
verzenden van het ene deel van de cel naar een ander deel
van diezelfde cel. Deze elektrische impulsen springen echter
niet rechtstreeks naar andere neuronen. Klassieke
neurotransmissie tussen neuronen houdt in dat één neuron
een chemische boodschapper of neurotransmitter slingert bij
de receptoren van een tweede neuron. Dit gebeurt vaak,
maar niet uitsluitend op de sites van synaptische
verbindingen. In het menselijk brein maken honderd miljard
neuronen elk duizenden synapsen met andere neuronen voor
een geschat biljoen aan chemisch neurotransmitterende
synapsen.
Communicatie tussen al deze neuronen bij synapsen
is chemisch, niet elektrisch. Dat wil zeggen, een elektrische
impuls in het eerste neuron wordt omgezet in een chemisch
signaal op de synaps tussen het eerste en het tweede neuron.
Dit heet ook wel excitatie- secretiekoppeling. Dit gebeurt
voornamelijk maar niet uitsluitend in één richting, van de
presynaptische axon- terminal tot een tweede
postsynaptische neuron. Ten
slotte gaat de neurotransmissie
door in het tweede neuron,
hetzij door de chemische
informatie van het eerste
neuron terug te converteren is
naar de elektrische impuls van het tweede neuron, of misschien meer elegant door
de chemische informatie van het eerste neuron die een cascade van verdere
chemische stoffen triggert om verdere chemische ‘berichten’ binnen het tweede
neuron te veranderen.
Een interessante wending voor chemische neurotransmissie is de ontdekking
dat postsynaptische neuronen ook ‘terug kunnen praten’ met hun presynaptische
neuronen. Ze kunnen dit doen via retrograde neurotransmissie van het tweede
neuron naar het eerste door een synaps. Chemische stoffen die specifiek zijn
geproduceerd al retrograde neurotransmitters op sommige synapsen omvatten de
endocannabinoïden, die worden gesynthetiseerd in de post synaptische neuron. Ze
2
, worden vervolgens vrijgegeven en diffunderen naar presynaptische cannabinoïde- receptoren, zoals CB1. Een
andere retrograde neurotransmitter is de gasvormige neurotransmitter NO, of stikstofmonoxide, die
postsynaptisch wordt gesynthetiseerd en vervolgens uit het post synaptische membraan diffundeert en in het
presynaptische membraan interageert met de cyclische guanosine monofosfaat (cGMP). Een derde groep
neurotransmitters zijn neurotrofe factoren zoals NGF (zenuwgroeifactor), die wordt vrijgemaakt uit
postsynapische plaatsen en vervolgens diffundeert naar het presynaptische neuron, waar het wordt opgenomen
in de vesikels en helemaal terug naar de cel wordt getransporteerd via retrograde transportsystemen om daar
te interageren met het genoom. Wat deze retrograde neurotransmitters te zeggen hebben tegen het
presynaptische neuron en hoe dit de communicatie tussen pre- en post synaptische neuronen modificeert of
reguleert, wordt nog onderzocht.
Naast ‘omgekeerde’ of retrograde neurotransmissie bij synapsen, heeft sommige neurotransmissie
helemaal geen synaps nodig. Neurotransmissie zonder synaps wordt volume neurotransmissie genoemd, of
niet- synaptische diffusie neurotransmissie. Chemische boodschappers die door het ene neuron naar het andere
worden gestuurd, kunnen de synaps overlopen door diffusie. Derhalve kan neurotransmissie optreden bij elke
compatible receptor binnen de diffusiestraal van de neurotransmitter. Dit concept maakt deel uit van het
chemische zenuwstelsel en hier vindt neurotransmissie plaats in chemische ‘trekjes’. Het brein is dus niet alleen
een verzameling draden, maar ook een verfijnde ‘chemische soep.’ Het chemische zenuwstelsel is met name van
belang bij het mediëren van de werking van geneesmiddelen die bij verschillende neurotransmitterreceptoren
werken, omdat dergelijke geneesmiddelen zullen werken, waar relevante receptoren aanwezig zijn, en niet
alleen waar dergelijke ontvangers worden geïnnerveerd met synapsen door het anatomisch geadresseerde
zenuwstelsel. Het modificeren van volume neurotransmissie kan inderdaad een belangrijke manier zijn waarop
verschillende psychotrope geneesmiddelen werken in de hersenen. Een voorbeeld van volume neurotransmissie
is de dopamine actie in de prefrontale cortex en de monoaminen autoreceptoren. Stof kan losgelaten worden
en door de volume neurotransmissie kan de neuron zelf weer andere stoffen gaan produceren. Het neuron wordt
dus beïnvloedt door zijn eigen vrijgelaten stoffen.
Excitatie- secretie koppeling
Een elektrische impuls in het eerste - of presynaptische - neuron wordt omgezet in een chemisch signaal bij de
synaps door een proces dat bekend staat als excitatie-secretiekoppeling. Zodra een elektrische impuls het
presynaptische axon-uiteinde binnendringt, veroorzaakt dit de vrijgave van de daarin opgeslagen chemische
neurotransmitter (figuren 1-3 en 1-4). Elektrische impulsen openen ionkanalen - zowel spanningsgevoelige
natriumkanalen (VSSC's) als spanningsgevoelige calciumkanalen (VSCC's) - door de ionische lading over
neuronale membranen te veranderen. Terwijl natrium door de natriumkanalen in de axonmembraan de
3
STAHL, S.M. (2013). STAHL’S ESSENTIAL PSYCHOPHARMACOLOGY. CAMBRIGDE: CAMBRIDGE
UNIVERSITY PRESS
HOOFDSTUK 1: CHEMICAL NEUROTRANSMISSION, PAGINA 1-27
De moderne psychofarmacologie is grotendeels gebaseerd op chemische neurotransmissie. Om de werking van
medicijnen op het brein te begrijpen, de impact van ziekten op het centrale zenuwstelsel en de gedragsgevolgen
van psychiatrische geneesmiddelen te interpreteren, moet men de taal en principes van chemische
neurotransmissie vloeiend beheersen.
Anatomische versus chemische basis van neurotransmissie
Wat is neurotransmissie? Neurotransmissie kan op vele manieren beschreven worden: anatomisch, chemisch
en elektronisch. De anatomische basis van neurotransmissie zijn neuronen en de verbindingen daartussen,
synapsen genoemd. Het anatomische brein is eigenlijk een complex bedradingsschema, waarbij elektrische
impulsen worden overgebracht naar waar de ‘draad’ is ingeplugd (dat wil zeggen in een synaps). Synapsen
kunnen zich vormen op veel delen van een neuron, niet alleen de dendrieten als axodendritische synapsen, maar
ook op de soma of zelfs de axosomatische synapsen, en zelfs aan het begin en eind van een axon. Van dergelijke
synapsen wordt gezegd dat ze ‘asymmetrisch’ zijn, aangezien communicatie structureel is ontworpen om één
richting op te gaan; dat wil zeggen anterograad van het axon van het eerste neuron tot de dendriet, de soma of
de axon van het tweede neuron. Dit betekent dat er presynaptische elementen zijn die verschillen van post
synaptische elementen. Specifiek wordt een neurotransmitter verpakt in presynaptische zenuwuiteinden en
vervolgens op het post synaptische neuron afgevuurd om zijn receptoren te richten.
Neuronen zijn de cellen van de chemische communicatie in de hersenen. Menselijke hersenen bestaan uit
tientallen miljarden neuronen en elk is gekoppeld aan duizenden andere neuronen. Dus, de hersenen hebben
biljoenen gespecialiseerde verbindingen die bekend staan als synapsen. Neuronen hebben vele maten, lengtes
en vormen die hun functies bepalen. Lokalisatie in de hersenen bepaalt ook de functie. Als neuronen niet goed
werken, kunnen gedragssymptomen optreden.
De algemene structuur van een neuron. Hoewel dit handboek vaak
neuronen zal weergeven met een generieke structuur, is de waarheid dat
veel neuronen unieke structuren hebben, afhankelijk van waar ze zich in de
hersenen bevinden en wat hun functie is. Alle neuronen hebben een
cellichaam dat bekend staat als de soma en zijn structureel opgezet om
informatie van andere neuronen te ontvangen via dendrieten, soms via
stekels aan de dendrieten en vaak via een uitvoerig vertakkende ‘boom’
van dendrieten. Neuronen worden ook structureel opgezet om informatie
naar andere neuronen te verzenden van een axon dat presynaptische
terminals vormt naarmate het axon voorbijgaat of naarmate het axon
eindigt.
Neurotransmissie heeft een anatomische infrastructuur. Complementair
aan het anatomisch geadresseerde zenuwstelsel staat het chemisch
geadresseerde zenuwstelsel, dat de chemische basis vormt van neurotransmissie: namelijk, hoe chemische
signalen worden gecodeerd, gedecodeerd, getransmuteerd en langs de weg verzonden worden. Het begrijpen
van de principes van chemische neurotransmissie is belangrijk om te begrijpen hoe psychofarmaca werken,
omdat ze zich richten op de sleutelmoleculen die betrokken zijn bij neurotransmissie.
De principes van chemische neurotransmissie
Neurotransmitters
De zes belangrijkste neurotransmittersystemen zijn:
▪ Serotonine (5HT)
1
, ▪ Noradrenaline/norepinefrine(NE)
▪ Dopamine (DA)
▪ Acetylcholine
▪ Glutamaat (excitatoir)
▪ GABA (y- aminoboterzuur)
Sommige neurotransmitters lijken erg op medicijnen. Het is bijvoorbeeld algemeen bekend dat de hersenen hun
eigen morfine maken. De hersenen kunnen zelfs hun eigen antidepressiva, anxiolytica en hallucinogenen maken.
Geneesmiddelen imiteren vaak de natuurlijke neurotransmitters van de hersenen en sommige geneesmiddelen
zijn zelfs eerder ontdekt dan de natuurlijke neurotransmitter. Dit onderstreept het feit dat de grote overheersing
van geneesmiddelen die in het CZS werken, het proces van neurotransmissie beïnvloeden.
Invoer naar elke neuron kan gepaard gaan met veel verschillende neurotransmitters die afkomstig zijn
van veel verschillende neurale circuits. Het begrijpen van deze input voor neuronen in werkende circuits kan een
rationele basis bieden voor het selecteren en combineren van therapeutische middelen. Het idee is dat het voor
de moderne psychofarmacoloog nodig is om abnormale neurotransmissie bij patiënten met psychiatrische
afwijkingen te beïnvloeden, om neuronen in specifieke circuits te richten. Omdat deze netwerken van neuronen
informatie verzenden en ontvangen via een verscheidenheid aan neurotransmitters, kan het daarom niet alleen
rationeel zijn maar ook noodzakelijk om meerdere geneesmiddelen te gebruiken met meerdere
neurotransmitteracties voor patiënten met psychiatrische stoornissen, vooral als afzonderlijke agentia met
enkele neurotransmittermechanismen niet effectief zijn in het verlichten van symptomen.
Neurotransmissie: klassiek, retrograde en volume
Klassieke neurotransmissie begint met een elektrisch proces
waarbij neuronen via hun axonen elektrische impulsen
verzenden van het ene deel van de cel naar een ander deel
van diezelfde cel. Deze elektrische impulsen springen echter
niet rechtstreeks naar andere neuronen. Klassieke
neurotransmissie tussen neuronen houdt in dat één neuron
een chemische boodschapper of neurotransmitter slingert bij
de receptoren van een tweede neuron. Dit gebeurt vaak,
maar niet uitsluitend op de sites van synaptische
verbindingen. In het menselijk brein maken honderd miljard
neuronen elk duizenden synapsen met andere neuronen voor
een geschat biljoen aan chemisch neurotransmitterende
synapsen.
Communicatie tussen al deze neuronen bij synapsen
is chemisch, niet elektrisch. Dat wil zeggen, een elektrische
impuls in het eerste neuron wordt omgezet in een chemisch
signaal op de synaps tussen het eerste en het tweede neuron.
Dit heet ook wel excitatie- secretiekoppeling. Dit gebeurt
voornamelijk maar niet uitsluitend in één richting, van de
presynaptische axon- terminal tot een tweede
postsynaptische neuron. Ten
slotte gaat de neurotransmissie
door in het tweede neuron,
hetzij door de chemische
informatie van het eerste
neuron terug te converteren is
naar de elektrische impuls van het tweede neuron, of misschien meer elegant door
de chemische informatie van het eerste neuron die een cascade van verdere
chemische stoffen triggert om verdere chemische ‘berichten’ binnen het tweede
neuron te veranderen.
Een interessante wending voor chemische neurotransmissie is de ontdekking
dat postsynaptische neuronen ook ‘terug kunnen praten’ met hun presynaptische
neuronen. Ze kunnen dit doen via retrograde neurotransmissie van het tweede
neuron naar het eerste door een synaps. Chemische stoffen die specifiek zijn
geproduceerd al retrograde neurotransmitters op sommige synapsen omvatten de
endocannabinoïden, die worden gesynthetiseerd in de post synaptische neuron. Ze
2
, worden vervolgens vrijgegeven en diffunderen naar presynaptische cannabinoïde- receptoren, zoals CB1. Een
andere retrograde neurotransmitter is de gasvormige neurotransmitter NO, of stikstofmonoxide, die
postsynaptisch wordt gesynthetiseerd en vervolgens uit het post synaptische membraan diffundeert en in het
presynaptische membraan interageert met de cyclische guanosine monofosfaat (cGMP). Een derde groep
neurotransmitters zijn neurotrofe factoren zoals NGF (zenuwgroeifactor), die wordt vrijgemaakt uit
postsynapische plaatsen en vervolgens diffundeert naar het presynaptische neuron, waar het wordt opgenomen
in de vesikels en helemaal terug naar de cel wordt getransporteerd via retrograde transportsystemen om daar
te interageren met het genoom. Wat deze retrograde neurotransmitters te zeggen hebben tegen het
presynaptische neuron en hoe dit de communicatie tussen pre- en post synaptische neuronen modificeert of
reguleert, wordt nog onderzocht.
Naast ‘omgekeerde’ of retrograde neurotransmissie bij synapsen, heeft sommige neurotransmissie
helemaal geen synaps nodig. Neurotransmissie zonder synaps wordt volume neurotransmissie genoemd, of
niet- synaptische diffusie neurotransmissie. Chemische boodschappers die door het ene neuron naar het andere
worden gestuurd, kunnen de synaps overlopen door diffusie. Derhalve kan neurotransmissie optreden bij elke
compatible receptor binnen de diffusiestraal van de neurotransmitter. Dit concept maakt deel uit van het
chemische zenuwstelsel en hier vindt neurotransmissie plaats in chemische ‘trekjes’. Het brein is dus niet alleen
een verzameling draden, maar ook een verfijnde ‘chemische soep.’ Het chemische zenuwstelsel is met name van
belang bij het mediëren van de werking van geneesmiddelen die bij verschillende neurotransmitterreceptoren
werken, omdat dergelijke geneesmiddelen zullen werken, waar relevante receptoren aanwezig zijn, en niet
alleen waar dergelijke ontvangers worden geïnnerveerd met synapsen door het anatomisch geadresseerde
zenuwstelsel. Het modificeren van volume neurotransmissie kan inderdaad een belangrijke manier zijn waarop
verschillende psychotrope geneesmiddelen werken in de hersenen. Een voorbeeld van volume neurotransmissie
is de dopamine actie in de prefrontale cortex en de monoaminen autoreceptoren. Stof kan losgelaten worden
en door de volume neurotransmissie kan de neuron zelf weer andere stoffen gaan produceren. Het neuron wordt
dus beïnvloedt door zijn eigen vrijgelaten stoffen.
Excitatie- secretie koppeling
Een elektrische impuls in het eerste - of presynaptische - neuron wordt omgezet in een chemisch signaal bij de
synaps door een proces dat bekend staat als excitatie-secretiekoppeling. Zodra een elektrische impuls het
presynaptische axon-uiteinde binnendringt, veroorzaakt dit de vrijgave van de daarin opgeslagen chemische
neurotransmitter (figuren 1-3 en 1-4). Elektrische impulsen openen ionkanalen - zowel spanningsgevoelige
natriumkanalen (VSSC's) als spanningsgevoelige calciumkanalen (VSCC's) - door de ionische lading over
neuronale membranen te veranderen. Terwijl natrium door de natriumkanalen in de axonmembraan de
3
