LECTURE 7: DEMENTIE
STAHL, S.M. (2013). STAHL’S ESSENTIAL PSYCHOPHARMACOLOGY. CAMBRIGDE: CAMBRIDGE
UNIVERSITY PRESS
HOOFSTUK 13: DEMENTIE EN BEHANDELVORMEN, PAGINA 503-536
Demente is niet te genezen, maar wel tot op zekere hoogte symptomatsch te behandelen. Er zijn sinds kort
mogelijkheden om demente af te remmen en er wordt zeer veel onderzoek gedaan om te kijken of het in de
toekomst mogelijk is om de symptomen van deze stoornis te stoppen of zelfs ongedaan te maken. In dit
hoofdstuk wordt voornamelijk ingegaan op de ziekte van Alzheimer, omdat dit
de meest voorkomende soort demente is.
Oorzaken, pathologie en klinische eigenschappen van demente
Demente bestaat uit geheugenverlies (amnesie) plus afname van ofwel
taalgebruik (afasie), motorisch functoneren (apraxie), herkenningsvermogen
(agnosie), of vermindering van executeve functes, zoals probleemoplossende
vaardigheden en werkgeheugen. Er kan ook sprake zijn van
persoonlijkheidsverandering. Het is mogelijk om meerdere vormen van demente
te hebben. Alleen geheugenverlies betekent niet dat er per se sprake is van de
ziekte van Alzheimer. Een aantal veel voorkomende vormen van demente zijn:
Alzheimer (60-70%)
Vasculaire demente (10-20%)
Lewy-Body demente (15-25%)
De ziekte van Alzheimer: β - amyloïde plaques en neurofbrillaire knopen
Alzheimer wordt veroorzaakt door de vorming van (buiten de cel gelegen) amyloïde plaques en (binnen de cel
gelegen) neurofbrillaire knopen. Het idee is dat Alzheimer start met de abnormale verwerking van bepaalde
eiwiten (amyloïde-precursorproteïne: APP), waardoor er gifige vormen van Abeta (Aβ) peptden ontstaan. Aβ-
peptden hebben ant-oxidante eigenschappen. De ziekte van Alzheimer is een stoornis waarin gifige Aβ-
peptden worden gevormd, wat leidt tot de afzetng van amyloïde plaques in de hersenen, wat uiteindelijk
leidt tot de ulteme destructe van neuronen die difuus gelegen zijn over de hersenen. De ziekte van Alzheimer
is dus mogelijk in essente een probleem van te
veel formate van Aβ amyloïde vormende
peptden, of te weinig verwijdering hiervan.
APP is een transmembraan proteïne met de C-
terminal in het neuron en de N-terminal buiten
het neuron. Eén pad voor APP-verwerking
produceert geen gifige peptden en omvat het
enzym α-secretase [fg. 13.2]. APP wordt door
α-secretase doorgesneden waardoor er α-APP
en aminozuur-83 peptde ontstaan. Aminozuur-
83 wordt weer opgedeeld door γ-secretase in
peptden p7 en p3 [fg. 13.2].
De amyloïde cascade hypothese
Volgens de amyloïde cascade hypothese van
Alzheimer ‘s demente gaat het hier bij mensen
met de ziekte van Alzheimer mis:
α-secretase knipt verkeerd en daardoor
ontstaat er β-APP en aminozuur-91 [Fig.
13.3]
1
, Aminozuur-91 wordt door γ-secretase opgeknipt in twee stukken peptden Aβ-42 [Fig. 13]
Deze toxische Aβ-42 peptden gaan aan elkaar plakken en vormen samen oligomers, welke
interfereren met de synaptsche functes en neurotransmiter actes.
Aβ oligomers gaan vervolgens weer aan elkaar plakken waardoor er grote klompen Aβ-42 ontstaan.
Dit worden amyloïde plaques genoemd. Ze veroorzaken ontstekingen, laten toxische chemicaliën als
vrije radicalen en cytokinen vrij en actveren microglia en astrocyten [Zie fguur 13-4 tot en met 13-8].
Door deze actviteiten worden kinases geactveerd die op hun beurt Tau-proteïnen fosforyseren en
microtubuli in de knoop maken met neuronen. De ophoping van amyloïde plaques en neurofbrillaire
knopen leidt tot neurale dysfuncte celdood.
Bewijs voor de amyloïde cascade-hypothese komt van genetsch onderzoek naar Alzheimer binnen families. In
zeldzame gevallen vindt Alzheimer namelijk al op jonge leefijd plaats en in dat geval zou er sprake kunnen zijn
van een genetsche afwijking. Een aantal van de afwijkende chromosomen zouden chromosomen 21, 14 en 1
kunnen zijn. De mutate op chromosoom 21 codeert voor een defect in APP, wat leidt tot verhoogde afzetng
van β-amyloïde. Mensen met het syndroom van Down hebben ook een afwijking met betrekking tot dit
chromosoom en deze mensen krijgen vrijwel allemaal op jonge leefijd Alzheimer. Het is nog onduidelijk wat de
invloed van deze chromosomen is bij Alzheimer op latere leefijd, welke in de regel ook niet genetsch wordt
doorgegeven.
ApoE en het risico op Alzheimer
Een alternateve versie van de amyloïde cascade-hypothese is de mogelijkheid dat er iets mis is met het
proteïne ApoE. Goed functonerende ApoE bindt zich namelijk aan Aβ-42 en ruimt deze op, waardoor het de
ontwikkeling van Alzheimer voorkomt. Een genetsche afwijking zou kunnen zorgen voor een slecht werkende
versie van ApoE, zodat deze niet efectef kan binden aan Aβ-42. Hierdoor zou de opbouw van amyloïde niet
opgeruimd worden.
Drie stadia bij de ziekte van Alzheimer
In 2011 zijn de diagnostsche criteria van Alzheimer op twee belangrijke punten herzien: (1) het begrip van
Alzheimer is in drie stadia opgedeeld om op die manier het huidige dynamische sequentemodel van
structurele en functonele hersenveranderingen in de loop der tjd te refecteren bij oudere mensen die eerst
normaal functoneerden op cognitef gebied, vervolgens milde cogniteve veranderingen ondergingen en
uiteindelijk de ziekte van Alzheimer ontwikkelden; (2) de nieuwe diagnostsche criteria hebben biomarkers
geïncorporeerd. De vijf biomarkers in de nieuwe criteria omvaten zowel biomarkers van amyloïdose/amyloïde
accumulate en biomarkers van neurodegenerate.
2
, Stadium 1: Preklinisch (asymptomatsche amyloïdose)
De eerste plaques lijken relatef asymptomatsch, maar ergens halverwege lijkt voldoende accumulate van de
plaques de neurodegenerate te triggeren, wat uiteindelijk tot demente leidt. Amyloïde biomarkers dragen bij
aan het diagnostsche proces voor het identfceren van vroege stadia van Alzheimer. Het eerste stadium van
Alzheimer wordt beschouwd als preklinisch en stl, maar er beginnen zich al problemen – namelijk de trage,
meedogenloze afzetng van Aβ-peptden in de hersenen, in plaats van hun eliminate via cerebrospinale
vloeistof (CSF), plasma en lever – voor te doen. Dit presymptomatsche stadium kan worden geïdentfceerd
met behulp van biomarkers. Ook kan amyloïdose worden gedetecteerd met behulp van PET-scans. Meest
zorgelijk voor de eventuele progressie van presymptomatsche Alzheimer naar het volgende stadium van de
milde cogniteve beperking (MCI), is dat sommige onderzoeken suggereren dat Aβ-afzetng in het preklinische
stadium al geassocieerd is met een zekere mate van grijze massa-atrofe in de hippocampus en de posterieure
cingulate gyrus, wat met behulp van MRI kan worden aangetoond. Risicofactoren in dit eerste stadium die het
tempo of de toename van de kans op verdere demente versnellen, zijn depressie, type-2 diabetes, ApoE4-
genotype en vasculaire ziekte, met name cerebrale emboli.
3
STAHL, S.M. (2013). STAHL’S ESSENTIAL PSYCHOPHARMACOLOGY. CAMBRIGDE: CAMBRIDGE
UNIVERSITY PRESS
HOOFSTUK 13: DEMENTIE EN BEHANDELVORMEN, PAGINA 503-536
Demente is niet te genezen, maar wel tot op zekere hoogte symptomatsch te behandelen. Er zijn sinds kort
mogelijkheden om demente af te remmen en er wordt zeer veel onderzoek gedaan om te kijken of het in de
toekomst mogelijk is om de symptomen van deze stoornis te stoppen of zelfs ongedaan te maken. In dit
hoofdstuk wordt voornamelijk ingegaan op de ziekte van Alzheimer, omdat dit
de meest voorkomende soort demente is.
Oorzaken, pathologie en klinische eigenschappen van demente
Demente bestaat uit geheugenverlies (amnesie) plus afname van ofwel
taalgebruik (afasie), motorisch functoneren (apraxie), herkenningsvermogen
(agnosie), of vermindering van executeve functes, zoals probleemoplossende
vaardigheden en werkgeheugen. Er kan ook sprake zijn van
persoonlijkheidsverandering. Het is mogelijk om meerdere vormen van demente
te hebben. Alleen geheugenverlies betekent niet dat er per se sprake is van de
ziekte van Alzheimer. Een aantal veel voorkomende vormen van demente zijn:
Alzheimer (60-70%)
Vasculaire demente (10-20%)
Lewy-Body demente (15-25%)
De ziekte van Alzheimer: β - amyloïde plaques en neurofbrillaire knopen
Alzheimer wordt veroorzaakt door de vorming van (buiten de cel gelegen) amyloïde plaques en (binnen de cel
gelegen) neurofbrillaire knopen. Het idee is dat Alzheimer start met de abnormale verwerking van bepaalde
eiwiten (amyloïde-precursorproteïne: APP), waardoor er gifige vormen van Abeta (Aβ) peptden ontstaan. Aβ-
peptden hebben ant-oxidante eigenschappen. De ziekte van Alzheimer is een stoornis waarin gifige Aβ-
peptden worden gevormd, wat leidt tot de afzetng van amyloïde plaques in de hersenen, wat uiteindelijk
leidt tot de ulteme destructe van neuronen die difuus gelegen zijn over de hersenen. De ziekte van Alzheimer
is dus mogelijk in essente een probleem van te
veel formate van Aβ amyloïde vormende
peptden, of te weinig verwijdering hiervan.
APP is een transmembraan proteïne met de C-
terminal in het neuron en de N-terminal buiten
het neuron. Eén pad voor APP-verwerking
produceert geen gifige peptden en omvat het
enzym α-secretase [fg. 13.2]. APP wordt door
α-secretase doorgesneden waardoor er α-APP
en aminozuur-83 peptde ontstaan. Aminozuur-
83 wordt weer opgedeeld door γ-secretase in
peptden p7 en p3 [fg. 13.2].
De amyloïde cascade hypothese
Volgens de amyloïde cascade hypothese van
Alzheimer ‘s demente gaat het hier bij mensen
met de ziekte van Alzheimer mis:
α-secretase knipt verkeerd en daardoor
ontstaat er β-APP en aminozuur-91 [Fig.
13.3]
1
, Aminozuur-91 wordt door γ-secretase opgeknipt in twee stukken peptden Aβ-42 [Fig. 13]
Deze toxische Aβ-42 peptden gaan aan elkaar plakken en vormen samen oligomers, welke
interfereren met de synaptsche functes en neurotransmiter actes.
Aβ oligomers gaan vervolgens weer aan elkaar plakken waardoor er grote klompen Aβ-42 ontstaan.
Dit worden amyloïde plaques genoemd. Ze veroorzaken ontstekingen, laten toxische chemicaliën als
vrije radicalen en cytokinen vrij en actveren microglia en astrocyten [Zie fguur 13-4 tot en met 13-8].
Door deze actviteiten worden kinases geactveerd die op hun beurt Tau-proteïnen fosforyseren en
microtubuli in de knoop maken met neuronen. De ophoping van amyloïde plaques en neurofbrillaire
knopen leidt tot neurale dysfuncte celdood.
Bewijs voor de amyloïde cascade-hypothese komt van genetsch onderzoek naar Alzheimer binnen families. In
zeldzame gevallen vindt Alzheimer namelijk al op jonge leefijd plaats en in dat geval zou er sprake kunnen zijn
van een genetsche afwijking. Een aantal van de afwijkende chromosomen zouden chromosomen 21, 14 en 1
kunnen zijn. De mutate op chromosoom 21 codeert voor een defect in APP, wat leidt tot verhoogde afzetng
van β-amyloïde. Mensen met het syndroom van Down hebben ook een afwijking met betrekking tot dit
chromosoom en deze mensen krijgen vrijwel allemaal op jonge leefijd Alzheimer. Het is nog onduidelijk wat de
invloed van deze chromosomen is bij Alzheimer op latere leefijd, welke in de regel ook niet genetsch wordt
doorgegeven.
ApoE en het risico op Alzheimer
Een alternateve versie van de amyloïde cascade-hypothese is de mogelijkheid dat er iets mis is met het
proteïne ApoE. Goed functonerende ApoE bindt zich namelijk aan Aβ-42 en ruimt deze op, waardoor het de
ontwikkeling van Alzheimer voorkomt. Een genetsche afwijking zou kunnen zorgen voor een slecht werkende
versie van ApoE, zodat deze niet efectef kan binden aan Aβ-42. Hierdoor zou de opbouw van amyloïde niet
opgeruimd worden.
Drie stadia bij de ziekte van Alzheimer
In 2011 zijn de diagnostsche criteria van Alzheimer op twee belangrijke punten herzien: (1) het begrip van
Alzheimer is in drie stadia opgedeeld om op die manier het huidige dynamische sequentemodel van
structurele en functonele hersenveranderingen in de loop der tjd te refecteren bij oudere mensen die eerst
normaal functoneerden op cognitef gebied, vervolgens milde cogniteve veranderingen ondergingen en
uiteindelijk de ziekte van Alzheimer ontwikkelden; (2) de nieuwe diagnostsche criteria hebben biomarkers
geïncorporeerd. De vijf biomarkers in de nieuwe criteria omvaten zowel biomarkers van amyloïdose/amyloïde
accumulate en biomarkers van neurodegenerate.
2
, Stadium 1: Preklinisch (asymptomatsche amyloïdose)
De eerste plaques lijken relatef asymptomatsch, maar ergens halverwege lijkt voldoende accumulate van de
plaques de neurodegenerate te triggeren, wat uiteindelijk tot demente leidt. Amyloïde biomarkers dragen bij
aan het diagnostsche proces voor het identfceren van vroege stadia van Alzheimer. Het eerste stadium van
Alzheimer wordt beschouwd als preklinisch en stl, maar er beginnen zich al problemen – namelijk de trage,
meedogenloze afzetng van Aβ-peptden in de hersenen, in plaats van hun eliminate via cerebrospinale
vloeistof (CSF), plasma en lever – voor te doen. Dit presymptomatsche stadium kan worden geïdentfceerd
met behulp van biomarkers. Ook kan amyloïdose worden gedetecteerd met behulp van PET-scans. Meest
zorgelijk voor de eventuele progressie van presymptomatsche Alzheimer naar het volgende stadium van de
milde cogniteve beperking (MCI), is dat sommige onderzoeken suggereren dat Aβ-afzetng in het preklinische
stadium al geassocieerd is met een zekere mate van grijze massa-atrofe in de hippocampus en de posterieure
cingulate gyrus, wat met behulp van MRI kan worden aangetoond. Risicofactoren in dit eerste stadium die het
tempo of de toename van de kans op verdere demente versnellen, zijn depressie, type-2 diabetes, ApoE4-
genotype en vasculaire ziekte, met name cerebrale emboli.
3
