Ziekte-processen en Microscopie
Rode bloedcellen hebben geen kern → functie is om zuurstof te transporteren – zuurstof kan
radicalen vormen (ROS) die schadelijk zijn voor DNA → geen celkern/DNA uit bescherming
Eiwitafbraak & Ziektes
Een derde van de gemaakte eiwitten is verkeerd (gevouwen) → proteasoom – eiwit wordt
afgebroken tot peptiden en uiteindelijk tot aminozuren
Eerst moet het eiwit geubiquitineerd
worden, voordat het herkend wordt voor
degradatie in het proteasoom → selectie
– eiwitten worden niet zomaar/random
afgebroken
E1 begint het ubiquitinatie-proces door
ubiquitine te binden en deze te activeren
→ dit wordt overgedragen op E2 → E3
bindt het eiwit (E3 herkent dus welk
eiwit fout is) en gaat naar E2 → E3
katalyseert de overdracht van ubiquitine
op het eiwit → degradatie
In sommige kankers kan een eiwit bijvoorbeeld niet meer door E3 herkend worden → opstapeling
Afhankelijk van welk eiwit/enzym betrokken is bij de aandoening kunnen remmers gemaakt worden
voor bijvoorbeeld E1/E2/E3 of DUB (de-ubiquitinatie enzym)
Er is geen intelligent design → kansproces door diffusie door de cel – hierdoor komen eiwitten elkaar
tegen en botsen ze
Foute eiwitten kunnen ook naar het oppervlak van de cel gebracht worden → presentatie →
immuunsysteem
Opstapelingsziektes
Als ouder, minder eiwitafbraak → cel raakt verstopt door afval – en zal uiteindelijk niet meer goed
werken
- Alzheimer
Cortex neemt af in volume → plaques en tangles
APP (op chromosoom 21) – wordt geknipt door peptidases – als het γ-deel meekomt ontstaat een
peptide met een transmembraandomein
αβ42 peptide hoopt op deze manier eerst op in neuronen daarna erbuiten → plaques en tangles
IDE zorgt normaal gesproken voor de afbraak van αβ
15-20 voor de klachten is afbraak van IDE al begonnen
- Parkinson
Substantia nigra (maakt dopamine aan) → prikkel om spier weer te ontspannen is verstoord
E3 ligase mutatie – familiaire vorm
, - Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD)
Schapen geiten koeien → scrapie
ritueel kannibalisme → kuru
Besmettelijk eiwit heeft een β-sheet in plaats van α-helix → als je het eiwit binnenkrijgt kunnen
gezonde eiwitten ook naar de andere conformatie veranderen
- Huntington
Autosomaal dominant
Neurodegeneratief defect
Gen is ongeveer 25 jaar geleden gevonden – op chromosoom 4 → in het eiwit zijn normaal
gesproken ± 20 glutamines (Q of CAG-repeat) achter elkaar
Hoe langer deze repeat, hoe eerder je Huntington hebt en hoe eerder dit tot uiting komt (early-
onset)
De meeste mensen willen niet weten dat ze Huntington hebben → door IVF kunnen ze onwetend
blijven maar wel de garantie krijgen op een kind zonder Huntington
1:400 mensen zit in een grijs gebied → 36-39 Q
1:2500 → 40-100 Q
Symptomen is een mix van de symptomen van ALS, Parkinson en Alzheimer tegelijkertijd
Oligomeren zijn vooral het probleem niet de grote aggregaten – dit is vooral erg in hersencellen
aangezien deze niet delen en axonen en dendrieten verstopt kunnen raken door de microaggregaten
→ netwerken verdwijnen
Remmen van de aanmaak of stimuleren van de afbraak van het eiwit
Mogelijkheid is wellicht CRISPR/Cas9 of het onderscheppen van het RNA via RNAi (gene silencing)
Moeilijk hierbij is dat ook het gezonde gen herkend wordt en dat het diep in de hersenen moet
kunnen werken
Exon skipping → poly-Q onderscheppen
Afbraak verbeteren door autofagie of degradatie
Chaperonnes → moeten foute eiwit herkennen
,Immuunrespons tegen kanker
Immunogeneciteit → kankercellen ontstaan uit eigen lichaamscellen
Kankercellen kunnen
wel herkend worden, want verhoogde kans op kanker na langdurig gebruik van immunosuppressiva
+ stabilisatie en spontane regressie kunnen optreden
niet herkend worden, want kanker kan meestal niet voorkomen worden + kankercellen kunnen
uitgroeien en uitzaaien
Immuunrespons tegen kanker schiet vaak tekort
Lichaamseigen cel → geen herkenning → tolerantie
Geïnfecteerde cel → herkenning en aanval → immuunrespons tegen infectie
Kankercel → weinig herkenning → tolerantie
Wat maakt een kankercel immunogeen – zichtbaar voor het immuunsysteem
- Expressie van eiwitten – antigenen – die niet of in mindere mate voorkomen op normale
cellen
o Virale antigenen
o Expressie van oncogenen
o Veranderde glycosylering van antigenen
o Re-expressie van embryonale antigenen
o Verhoogde expressie van antigenen
o Verlies gepolariseerde expressie van antigenen – sommige eiwitten komen normaal
gesproken bijvoorbeeld alleen aan de apicale kant van het membraan voor (zorgt
voor polariteit) – maar wordt bij kanker overal in de cel tot expressie gebracht
Melanoom → meest agressieve vorm van huidkanker
Meeste onderzoek naar immuunrespons tegen kanker gedaan bij melanoom
Tumor-geassocieerde antigenen op melanoom → kunnen herkend worden door T-lymfocyten
- Meer expressie van auto-antigenen → MART-1, gp100, TRP, tyrosinase
- Cancer testis antigenen / tumor-specific shared antigenen → MAGE, BAGE, GAGE, NY-ESO-1
Zijn genen die in de testis voorkomen – maar testis heeft geen MHC waardoor aanwezigheid
van de antigenen in de testis niet herkend wordt
- Antigenen door puntmutaties → CDK4, β-catenin, MUM-1, neoantigenen
Mutational load (aantal mutaties) correleert met de immunogeneciteit → meer mutaties zorgt voor
immunogene kanker – beter te herkennen door immuunsysteem
Aantal neoantigenen is waarschijnlijk ook hoger bij hogere mutational load – neoantigenen zijn een
goed target voor therapie
, Immuunsysteem activeren
Werkt anders dan bij vaccinatie want de patiënt is al ziek
Bij infectie → opname infectiedeeltje door lokale APCs → activatie APC en migratie naar lymfeknoop
→ T-cel activatie – CTL of Th
T-cel gemedieerde immuuntherapie is
effectief als:
- Voldoende aantal tumor-specifieke
T-cellen aangemaakt
- T-cellen moeten kunnen migreren
naar tumor en deze kunnen
infiltreren
- T-cellen moeten in de tumor
voldoende geactiveerd worden
Passieve immuuntherapie - T-cellen (of antistoffen) uit tumor halen → expansie – kweek & activatie
→ via infuus T-cellen terug in lichaam
Adoptive T-cel therapy
Actieve immuuntherapie → immuunrespons opwekken
- Vaccin met doorstraalde tumor cellen
- Vaccin met tumor-peptiden
- Immuunsysteem stimulerende adjuvants
- Cytokines
- T-cel regulatie blokkeren
o Remmer tegen PD-1 of PD-L1
PD-1 op T-cel, PD-L1 op melanoom cel
→ als interactie – remming van T-cel
activatie
monoklonaal antilichaam tegen PD-1
bijvoorbeeld
Tumor immuniteit is een balans tussen tolerantie en (auto)immuniteit
Door bijvoorbeeld alleen een bepaalde antigen aan te vallen met therapie zal er positieve selectie
zijn van tumorcellen die dit antigen niet hebben – verlies van tumors-specifiek antigen
Ook zijn tumorcellen vaak resistent tegen apoptose en kunnen ze HLA downreguleren
→ veel factoren die invloed hebben op de balans
Vitiligo → kunnen melanoom patiënten spontaan of door therapie krijgen
Bij kanker melanocyt gemuteerd – bij vitiligo melanocyt verdwenen
Sterfgevallen en kans op kankerprogressie neemt af als patiënten vitiligo
hebben
Vitiligo → hoge auto-immuniteit tegen melanocyten
Rode bloedcellen hebben geen kern → functie is om zuurstof te transporteren – zuurstof kan
radicalen vormen (ROS) die schadelijk zijn voor DNA → geen celkern/DNA uit bescherming
Eiwitafbraak & Ziektes
Een derde van de gemaakte eiwitten is verkeerd (gevouwen) → proteasoom – eiwit wordt
afgebroken tot peptiden en uiteindelijk tot aminozuren
Eerst moet het eiwit geubiquitineerd
worden, voordat het herkend wordt voor
degradatie in het proteasoom → selectie
– eiwitten worden niet zomaar/random
afgebroken
E1 begint het ubiquitinatie-proces door
ubiquitine te binden en deze te activeren
→ dit wordt overgedragen op E2 → E3
bindt het eiwit (E3 herkent dus welk
eiwit fout is) en gaat naar E2 → E3
katalyseert de overdracht van ubiquitine
op het eiwit → degradatie
In sommige kankers kan een eiwit bijvoorbeeld niet meer door E3 herkend worden → opstapeling
Afhankelijk van welk eiwit/enzym betrokken is bij de aandoening kunnen remmers gemaakt worden
voor bijvoorbeeld E1/E2/E3 of DUB (de-ubiquitinatie enzym)
Er is geen intelligent design → kansproces door diffusie door de cel – hierdoor komen eiwitten elkaar
tegen en botsen ze
Foute eiwitten kunnen ook naar het oppervlak van de cel gebracht worden → presentatie →
immuunsysteem
Opstapelingsziektes
Als ouder, minder eiwitafbraak → cel raakt verstopt door afval – en zal uiteindelijk niet meer goed
werken
- Alzheimer
Cortex neemt af in volume → plaques en tangles
APP (op chromosoom 21) – wordt geknipt door peptidases – als het γ-deel meekomt ontstaat een
peptide met een transmembraandomein
αβ42 peptide hoopt op deze manier eerst op in neuronen daarna erbuiten → plaques en tangles
IDE zorgt normaal gesproken voor de afbraak van αβ
15-20 voor de klachten is afbraak van IDE al begonnen
- Parkinson
Substantia nigra (maakt dopamine aan) → prikkel om spier weer te ontspannen is verstoord
E3 ligase mutatie – familiaire vorm
, - Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD)
Schapen geiten koeien → scrapie
ritueel kannibalisme → kuru
Besmettelijk eiwit heeft een β-sheet in plaats van α-helix → als je het eiwit binnenkrijgt kunnen
gezonde eiwitten ook naar de andere conformatie veranderen
- Huntington
Autosomaal dominant
Neurodegeneratief defect
Gen is ongeveer 25 jaar geleden gevonden – op chromosoom 4 → in het eiwit zijn normaal
gesproken ± 20 glutamines (Q of CAG-repeat) achter elkaar
Hoe langer deze repeat, hoe eerder je Huntington hebt en hoe eerder dit tot uiting komt (early-
onset)
De meeste mensen willen niet weten dat ze Huntington hebben → door IVF kunnen ze onwetend
blijven maar wel de garantie krijgen op een kind zonder Huntington
1:400 mensen zit in een grijs gebied → 36-39 Q
1:2500 → 40-100 Q
Symptomen is een mix van de symptomen van ALS, Parkinson en Alzheimer tegelijkertijd
Oligomeren zijn vooral het probleem niet de grote aggregaten – dit is vooral erg in hersencellen
aangezien deze niet delen en axonen en dendrieten verstopt kunnen raken door de microaggregaten
→ netwerken verdwijnen
Remmen van de aanmaak of stimuleren van de afbraak van het eiwit
Mogelijkheid is wellicht CRISPR/Cas9 of het onderscheppen van het RNA via RNAi (gene silencing)
Moeilijk hierbij is dat ook het gezonde gen herkend wordt en dat het diep in de hersenen moet
kunnen werken
Exon skipping → poly-Q onderscheppen
Afbraak verbeteren door autofagie of degradatie
Chaperonnes → moeten foute eiwit herkennen
,Immuunrespons tegen kanker
Immunogeneciteit → kankercellen ontstaan uit eigen lichaamscellen
Kankercellen kunnen
wel herkend worden, want verhoogde kans op kanker na langdurig gebruik van immunosuppressiva
+ stabilisatie en spontane regressie kunnen optreden
niet herkend worden, want kanker kan meestal niet voorkomen worden + kankercellen kunnen
uitgroeien en uitzaaien
Immuunrespons tegen kanker schiet vaak tekort
Lichaamseigen cel → geen herkenning → tolerantie
Geïnfecteerde cel → herkenning en aanval → immuunrespons tegen infectie
Kankercel → weinig herkenning → tolerantie
Wat maakt een kankercel immunogeen – zichtbaar voor het immuunsysteem
- Expressie van eiwitten – antigenen – die niet of in mindere mate voorkomen op normale
cellen
o Virale antigenen
o Expressie van oncogenen
o Veranderde glycosylering van antigenen
o Re-expressie van embryonale antigenen
o Verhoogde expressie van antigenen
o Verlies gepolariseerde expressie van antigenen – sommige eiwitten komen normaal
gesproken bijvoorbeeld alleen aan de apicale kant van het membraan voor (zorgt
voor polariteit) – maar wordt bij kanker overal in de cel tot expressie gebracht
Melanoom → meest agressieve vorm van huidkanker
Meeste onderzoek naar immuunrespons tegen kanker gedaan bij melanoom
Tumor-geassocieerde antigenen op melanoom → kunnen herkend worden door T-lymfocyten
- Meer expressie van auto-antigenen → MART-1, gp100, TRP, tyrosinase
- Cancer testis antigenen / tumor-specific shared antigenen → MAGE, BAGE, GAGE, NY-ESO-1
Zijn genen die in de testis voorkomen – maar testis heeft geen MHC waardoor aanwezigheid
van de antigenen in de testis niet herkend wordt
- Antigenen door puntmutaties → CDK4, β-catenin, MUM-1, neoantigenen
Mutational load (aantal mutaties) correleert met de immunogeneciteit → meer mutaties zorgt voor
immunogene kanker – beter te herkennen door immuunsysteem
Aantal neoantigenen is waarschijnlijk ook hoger bij hogere mutational load – neoantigenen zijn een
goed target voor therapie
, Immuunsysteem activeren
Werkt anders dan bij vaccinatie want de patiënt is al ziek
Bij infectie → opname infectiedeeltje door lokale APCs → activatie APC en migratie naar lymfeknoop
→ T-cel activatie – CTL of Th
T-cel gemedieerde immuuntherapie is
effectief als:
- Voldoende aantal tumor-specifieke
T-cellen aangemaakt
- T-cellen moeten kunnen migreren
naar tumor en deze kunnen
infiltreren
- T-cellen moeten in de tumor
voldoende geactiveerd worden
Passieve immuuntherapie - T-cellen (of antistoffen) uit tumor halen → expansie – kweek & activatie
→ via infuus T-cellen terug in lichaam
Adoptive T-cel therapy
Actieve immuuntherapie → immuunrespons opwekken
- Vaccin met doorstraalde tumor cellen
- Vaccin met tumor-peptiden
- Immuunsysteem stimulerende adjuvants
- Cytokines
- T-cel regulatie blokkeren
o Remmer tegen PD-1 of PD-L1
PD-1 op T-cel, PD-L1 op melanoom cel
→ als interactie – remming van T-cel
activatie
monoklonaal antilichaam tegen PD-1
bijvoorbeeld
Tumor immuniteit is een balans tussen tolerantie en (auto)immuniteit
Door bijvoorbeeld alleen een bepaalde antigen aan te vallen met therapie zal er positieve selectie
zijn van tumorcellen die dit antigen niet hebben – verlies van tumors-specifiek antigen
Ook zijn tumorcellen vaak resistent tegen apoptose en kunnen ze HLA downreguleren
→ veel factoren die invloed hebben op de balans
Vitiligo → kunnen melanoom patiënten spontaan of door therapie krijgen
Bij kanker melanocyt gemuteerd – bij vitiligo melanocyt verdwenen
Sterfgevallen en kans op kankerprogressie neemt af als patiënten vitiligo
hebben
Vitiligo → hoge auto-immuniteit tegen melanocyten
