Samenvatng blok 8. Circulate II
Hoorcollege 1. Hemostase, atherosclerose en trombose
Hemostase
Wanneer het endotheel van een bloedvat beschadigd raakt, zorgen stollingsfactoren en
bloedplaatjes ervoor dat de dit gedicht wordt. Zo wordt het bloedverlies beperkt.
Bij de hemostase zijn twee factoren van belang:
- Hemostase: proces dat zorgt voor stelpen van bloeding na beschadiging van bloedvat. Hierbij
is een samenspel tussen trombocyten, stollingsfactoren en componenten uit de vaatwand.
- Fibrinolyse: afraak van stolsels
Er heerst een verband tussen deze twee factoren. Verstoring in deze hemostatsche balans kan
enerzijds leiden tot een verhoogde bloedingsneiging (bijv. hemofliee en anderzijds tot een
verhoogde tromboseneiging (trombofliee
Trombocyten, stollingsfactoren, antstollingsfactoren en fbrinolyse zijn dingen die te meten zijn in
het lab. Er zijn een groot aantal factoren die niet te meten zijn: vasoconstricte, vaatwand etc.
Vaatwand
De endotheelcellen vormen het binnenste oppervlak van de bloedvaten en zijn betrokken bij de
hemostase. Symptomen bij afwijkingen van de vaatwand zijn vaak oppervlakkige bloedingen zoals
blauwe plekken en petechiën. De lab-testen zijn meestal normaal. De afwijkingen kunnen erfelijk en
verworven zijn.
Componenten hemostase
Er zijn meerdere componenten betrokken bij de hemostase:
- Bloedvaten: een beschadigd bloedvat initeert vasoconstricte
- Trombocyten (primaire hemostasee: in een beschadigd bloedvat komt collageen bloot te
liggen dat trombocytenaggregate initeert
- Stollingssysteem (secundaire hemostasee: stollingsfactoren zorgen voor fbrinestolsel
- Fibrinolyse: fbrinolytsche factoren zorgen voor de afraak van het stolsel
- Remmers van elk van bovengenoemde componenten.
De primaire hemostase zorgt dus voor vasoconstricte en de vorming van een plaatsjesplug.
De secundaire hemostase zorgt dus voor de vorming van een stolsel aan de hand van fbrine.
Een bloedvat bestaat in principe uit endotheelcellen waaraan geen cellen blijven kleven
(ant-coagulant oppervlake. Bij een beschadiging vinden de volgende stappen plaats.
1. Vasoconstricte: voorkomt dat er veel bloed verloren gaat.
2. Primaire hemostase: trombocyten hechten aan elkaar en aan beschadigde oppervlak. Het
proces bestaat uit trombocytenactvate, - adhesie en -aggregate.
3. Secundaire hemostase: stolsel van de primaire hemostase wordt verstevigd met fbrine.
Primaire hemostase
Trombopoietne: proces waarbij trombocyten (plate, kernloze celfragmentene uit megakaryocyten
in het beenmerg worden gevormd onder invloed van de lever. Ze leven ongeveer 10 dagen en er
worden er 8 miljard per uur gevormd. Een liter bloedvat bevat normaal 150-450 x 10 9 trombocyten.
1
,In de primaire hemostase kunnen afwijkingen ziten:
- Trombocytopenie: te weinig trombocyten
o Verminderde producte door megakaryocyten (verminderde beenmergproductee
Geneesmiddelen, drugs, alcoholisme
Virusinfecte
Beenmerginfltrate
o Verkorte levensduur door verhoogde afraak
Immuungemedieerd: infectes, geneesmiddelen
Niet-immuungemedieerd
o Toegenomen ‘pooling’ in vergrote milt, waarbij ze worden opgeslagen
- Trombocytopathie: niet goed werkende trombocyten
Hierbij kan een verhoogde bloedingsneiging ontstaan.
Trombocytenactvate
Een trombocyt kan gemakkelijk geactveerd worden via
verschillende routes. Alle routes leiden tot een intracellulaire
verhoging van de calciumconcentrate. Dit leidt tot een
release van verschillende vasoacteve stooen uit blaasjes in
de trombocyt, waardoor deze geactveerd wordt. Hierbij
komen eiwiten op de buitenkant van de trombocyt zodat
deze kan binden.
Deze expressie-eiwiten zijn:
- GP IIb/IIIa voor fbrinogeen, voor hechtng van trombocyt aan
andere tromboycten
- GP Ib/V/IX voor de von Willebrand factor, voor hechtng van
trombocyt aan endotheel
- GP Ia/IIa voor collageen, voor hechtng trombocyt aan
beschadigde vaatwand
Er kunnen hierin afwijkingen zijn:
- Syndroom van Bernard-Soulier: probleem in GP Ib/V/IX, waardoor de interacte met de von
Willebrand Factor ontbreekt. Hierdoor kan trombocyt niet goed hechten aan het endotheel.
- Morbus Glanzmann: GP IIb/IIIa ontbreekt, waardoor trombocytenaggregate fout gaat.
vWF = von Willebrand Factor
De von Willebrand factor zorgt ervoor dat trombocytenadhesie aan de vaatwand mogelijk is,
ondanks de relatef snelle bloedstroomsnelheid door het vat. Het is ook een ligand voor de
trombocytenaggregate en een dragereiwit voor stollingsfactor VIII. Een te lage concentrate hiervan
veroorzaakt een bloedingsneiging en een te hoge concentrate zorgt juist voor tromboseneiging.
Bij afwezigheid van de von Willebrand factor treden vooral
arterieel (hoge snelheid bloede stollingsproblemen op. Er zijn
verschillende typen van deze aandoening.
2
,Laboratoriumdiagnostek primaire hemostase
Bepalingen die gedaan kunnen worden zijn:
- Trombocytenaantal (150-450 miljard per litere
- Trombocytenfuncte:
o Bepaling bloedingstjdd matg sensitef en specifek
o Trombocytenaggregatetesten
o FACS, waarbij gekeken wordt naar aanwezigheid van oppervlakte-eiwiten
- Concentrate en functe van vWF
- Genetsch onderzoek naar bepaalde erfelijke stollingsafwijkingen
Secundaire hemostase
Bij de secundaire hemostase zijn stollingsfactoren betrokken. De stollingscascade kan geactveerd
worden door een vreemd oppervlak of weefselfactoren. Het eoect uiteindelijk is dat er trombine
(geactveerd factor II: IIae gevormd wordt, dat fbrinogeen omzet in fbrine. Dit is het in vitro model.
Het in vivo model is meer realistscher. De stollingscascade begint met
TF (tssue factore. Hierdoor wordt VII geactveerd (VIIae en dit complex
vormt IXa en Xa. Dit (en tevens actvate van XIe leidt uiteindelijk tot de
vorming van trombine (IIae en dus ook tot vorming van fbrine.
Bij een hoge concentrate TF-VIIa wordt voornamelijk factor X
geactveerd en bij een lage concentrate TF-VIIa vooral factor IX.
Stollingsfactoren zijn eiwiten en de meeste worden gesynthetseerd in de lever. Ze worden
aangeduid met een Romeins cijfer.
Laboratoriumdiagnostek secundaire hemostase
Bepalingen die gedaan kunnen worden zijn:
- Prothrombinetid (PTe
- Geactveerde partële tromboplastnetjd (aPTTe
- Aanwezigheid van stollingsfactoren II, V, VII, VIII, IX, X, XII en XIII
Prothrombinetjd
PT is de tjd tussen aanwezigheid stollingsfactor VIIa en ontstaan van factor IIa (trombinee in
seconden. Het zegt is over de extrinsieke stollingsroute. Het bepaalt de werking van de
stollingscascade en niet de aanwezigheid ervan. Factortekorten tot 50% uiten zich niet door een
verlengde PT. Deze waarde kan ook weergegeven worden als rato ten opzichte van normaal. Dit
wordt de INR genoemd.
Een verlengde prothrombinetjd kan duiden op:
- Tekort functonele stollingsfactoren
o Tekort aan vitamine K-afankelijke factoren: factor II, VII en X
o Tekort aan stollingsfactoren door verminderde aanmaak door bijv. leverlijden
o Tekort aan stollingsfactoren door verhoogd verbruik bij diouse intravasale stolling
o Tekort aan alle stollingsfactoren door verlies door bijv. nefrotsch syndroom
o Tekort aan stollingsfactoren door erfelijke defciënte: factor II, V, VII en X
- Remming van stollingsproces door direct werkende antcoagulanta
3
, Geactveerde partële tromboplastnetjd
Bij de aPTT wordt de grote cirkel van de stollingscascade gemeten. Deze wordt ook in seconden
weergegeven en geef de werking van de intrinsieke stollingsroute weer.
Een verlengde aPTT kan ook ontstaan door:
- Gebrek aan stollingsfactoren
- Remming van stollingsproces door direct werkende antcoagulanta
- Remming als gevolg van pathologische inhibitoren zoals bij lupus antcoagulans (LUCe
- Defciëntes van factor XII, prekallikreene of hoogmoleculair kininogeen verlengen aPTT sterk,
maar veroorzaken geen bloedingsneiging.
Tromboseneiging
Er is in het lichaam contnu een balans tussen bloeding en trombose. Er zijn twee soorten trombose:
- Arteriële trombose: atherosclerose, myocardinfarct
- Veneuze trombose: veneuze trombo-embolie (VTEe
o Longembolie
o Diepe veneuze trombose
Volgens de trias van Virchow zijn er drie factoren nodig voordat een trombose kan ontstaan:
- Stlstaand bloed: stase
- Verandering van bloedsamenstelling: hypercoagulabiliteit
- Beschadigingen van vaatwand
Endogene oorzaken trombose
De antstolling wordt intrinsiek geregeld door een aantal factoren:
- Anttrombine: afraak factor Xa en IIa
- Proteïne C: afraak factor V en VIII
- Proteïne S: afraak factor V en VIII
- TFPI: tssue factor platelet inhibitor – afraak tssue factor en factor VIIa
Een verlaging hiervan geef een verhoogd risico op trombose.
Daarnaast zijn er andere oorzaken die een verhoogd risico op trombose geven:
- APC-resistente / factor V Leiden (met name homozygotene
- Aanwezigheid van lupus antcoagulans
- Verhoging plasmaspiegels van stollingsfactoren
- Verhoogd homocysteenegehalte
Risicofactoren trombose
Er zijn verworven risicofactoren voor het ontstaan van trombose:
- Immobilisate
- Trauma
- Maligniteit
- Chirurgische ingreep
- Interne ziekte
- Zwangerschap
- Vliegreis
- Roken
4
Hoorcollege 1. Hemostase, atherosclerose en trombose
Hemostase
Wanneer het endotheel van een bloedvat beschadigd raakt, zorgen stollingsfactoren en
bloedplaatjes ervoor dat de dit gedicht wordt. Zo wordt het bloedverlies beperkt.
Bij de hemostase zijn twee factoren van belang:
- Hemostase: proces dat zorgt voor stelpen van bloeding na beschadiging van bloedvat. Hierbij
is een samenspel tussen trombocyten, stollingsfactoren en componenten uit de vaatwand.
- Fibrinolyse: afraak van stolsels
Er heerst een verband tussen deze twee factoren. Verstoring in deze hemostatsche balans kan
enerzijds leiden tot een verhoogde bloedingsneiging (bijv. hemofliee en anderzijds tot een
verhoogde tromboseneiging (trombofliee
Trombocyten, stollingsfactoren, antstollingsfactoren en fbrinolyse zijn dingen die te meten zijn in
het lab. Er zijn een groot aantal factoren die niet te meten zijn: vasoconstricte, vaatwand etc.
Vaatwand
De endotheelcellen vormen het binnenste oppervlak van de bloedvaten en zijn betrokken bij de
hemostase. Symptomen bij afwijkingen van de vaatwand zijn vaak oppervlakkige bloedingen zoals
blauwe plekken en petechiën. De lab-testen zijn meestal normaal. De afwijkingen kunnen erfelijk en
verworven zijn.
Componenten hemostase
Er zijn meerdere componenten betrokken bij de hemostase:
- Bloedvaten: een beschadigd bloedvat initeert vasoconstricte
- Trombocyten (primaire hemostasee: in een beschadigd bloedvat komt collageen bloot te
liggen dat trombocytenaggregate initeert
- Stollingssysteem (secundaire hemostasee: stollingsfactoren zorgen voor fbrinestolsel
- Fibrinolyse: fbrinolytsche factoren zorgen voor de afraak van het stolsel
- Remmers van elk van bovengenoemde componenten.
De primaire hemostase zorgt dus voor vasoconstricte en de vorming van een plaatsjesplug.
De secundaire hemostase zorgt dus voor de vorming van een stolsel aan de hand van fbrine.
Een bloedvat bestaat in principe uit endotheelcellen waaraan geen cellen blijven kleven
(ant-coagulant oppervlake. Bij een beschadiging vinden de volgende stappen plaats.
1. Vasoconstricte: voorkomt dat er veel bloed verloren gaat.
2. Primaire hemostase: trombocyten hechten aan elkaar en aan beschadigde oppervlak. Het
proces bestaat uit trombocytenactvate, - adhesie en -aggregate.
3. Secundaire hemostase: stolsel van de primaire hemostase wordt verstevigd met fbrine.
Primaire hemostase
Trombopoietne: proces waarbij trombocyten (plate, kernloze celfragmentene uit megakaryocyten
in het beenmerg worden gevormd onder invloed van de lever. Ze leven ongeveer 10 dagen en er
worden er 8 miljard per uur gevormd. Een liter bloedvat bevat normaal 150-450 x 10 9 trombocyten.
1
,In de primaire hemostase kunnen afwijkingen ziten:
- Trombocytopenie: te weinig trombocyten
o Verminderde producte door megakaryocyten (verminderde beenmergproductee
Geneesmiddelen, drugs, alcoholisme
Virusinfecte
Beenmerginfltrate
o Verkorte levensduur door verhoogde afraak
Immuungemedieerd: infectes, geneesmiddelen
Niet-immuungemedieerd
o Toegenomen ‘pooling’ in vergrote milt, waarbij ze worden opgeslagen
- Trombocytopathie: niet goed werkende trombocyten
Hierbij kan een verhoogde bloedingsneiging ontstaan.
Trombocytenactvate
Een trombocyt kan gemakkelijk geactveerd worden via
verschillende routes. Alle routes leiden tot een intracellulaire
verhoging van de calciumconcentrate. Dit leidt tot een
release van verschillende vasoacteve stooen uit blaasjes in
de trombocyt, waardoor deze geactveerd wordt. Hierbij
komen eiwiten op de buitenkant van de trombocyt zodat
deze kan binden.
Deze expressie-eiwiten zijn:
- GP IIb/IIIa voor fbrinogeen, voor hechtng van trombocyt aan
andere tromboycten
- GP Ib/V/IX voor de von Willebrand factor, voor hechtng van
trombocyt aan endotheel
- GP Ia/IIa voor collageen, voor hechtng trombocyt aan
beschadigde vaatwand
Er kunnen hierin afwijkingen zijn:
- Syndroom van Bernard-Soulier: probleem in GP Ib/V/IX, waardoor de interacte met de von
Willebrand Factor ontbreekt. Hierdoor kan trombocyt niet goed hechten aan het endotheel.
- Morbus Glanzmann: GP IIb/IIIa ontbreekt, waardoor trombocytenaggregate fout gaat.
vWF = von Willebrand Factor
De von Willebrand factor zorgt ervoor dat trombocytenadhesie aan de vaatwand mogelijk is,
ondanks de relatef snelle bloedstroomsnelheid door het vat. Het is ook een ligand voor de
trombocytenaggregate en een dragereiwit voor stollingsfactor VIII. Een te lage concentrate hiervan
veroorzaakt een bloedingsneiging en een te hoge concentrate zorgt juist voor tromboseneiging.
Bij afwezigheid van de von Willebrand factor treden vooral
arterieel (hoge snelheid bloede stollingsproblemen op. Er zijn
verschillende typen van deze aandoening.
2
,Laboratoriumdiagnostek primaire hemostase
Bepalingen die gedaan kunnen worden zijn:
- Trombocytenaantal (150-450 miljard per litere
- Trombocytenfuncte:
o Bepaling bloedingstjdd matg sensitef en specifek
o Trombocytenaggregatetesten
o FACS, waarbij gekeken wordt naar aanwezigheid van oppervlakte-eiwiten
- Concentrate en functe van vWF
- Genetsch onderzoek naar bepaalde erfelijke stollingsafwijkingen
Secundaire hemostase
Bij de secundaire hemostase zijn stollingsfactoren betrokken. De stollingscascade kan geactveerd
worden door een vreemd oppervlak of weefselfactoren. Het eoect uiteindelijk is dat er trombine
(geactveerd factor II: IIae gevormd wordt, dat fbrinogeen omzet in fbrine. Dit is het in vitro model.
Het in vivo model is meer realistscher. De stollingscascade begint met
TF (tssue factore. Hierdoor wordt VII geactveerd (VIIae en dit complex
vormt IXa en Xa. Dit (en tevens actvate van XIe leidt uiteindelijk tot de
vorming van trombine (IIae en dus ook tot vorming van fbrine.
Bij een hoge concentrate TF-VIIa wordt voornamelijk factor X
geactveerd en bij een lage concentrate TF-VIIa vooral factor IX.
Stollingsfactoren zijn eiwiten en de meeste worden gesynthetseerd in de lever. Ze worden
aangeduid met een Romeins cijfer.
Laboratoriumdiagnostek secundaire hemostase
Bepalingen die gedaan kunnen worden zijn:
- Prothrombinetid (PTe
- Geactveerde partële tromboplastnetjd (aPTTe
- Aanwezigheid van stollingsfactoren II, V, VII, VIII, IX, X, XII en XIII
Prothrombinetjd
PT is de tjd tussen aanwezigheid stollingsfactor VIIa en ontstaan van factor IIa (trombinee in
seconden. Het zegt is over de extrinsieke stollingsroute. Het bepaalt de werking van de
stollingscascade en niet de aanwezigheid ervan. Factortekorten tot 50% uiten zich niet door een
verlengde PT. Deze waarde kan ook weergegeven worden als rato ten opzichte van normaal. Dit
wordt de INR genoemd.
Een verlengde prothrombinetjd kan duiden op:
- Tekort functonele stollingsfactoren
o Tekort aan vitamine K-afankelijke factoren: factor II, VII en X
o Tekort aan stollingsfactoren door verminderde aanmaak door bijv. leverlijden
o Tekort aan stollingsfactoren door verhoogd verbruik bij diouse intravasale stolling
o Tekort aan alle stollingsfactoren door verlies door bijv. nefrotsch syndroom
o Tekort aan stollingsfactoren door erfelijke defciënte: factor II, V, VII en X
- Remming van stollingsproces door direct werkende antcoagulanta
3
, Geactveerde partële tromboplastnetjd
Bij de aPTT wordt de grote cirkel van de stollingscascade gemeten. Deze wordt ook in seconden
weergegeven en geef de werking van de intrinsieke stollingsroute weer.
Een verlengde aPTT kan ook ontstaan door:
- Gebrek aan stollingsfactoren
- Remming van stollingsproces door direct werkende antcoagulanta
- Remming als gevolg van pathologische inhibitoren zoals bij lupus antcoagulans (LUCe
- Defciëntes van factor XII, prekallikreene of hoogmoleculair kininogeen verlengen aPTT sterk,
maar veroorzaken geen bloedingsneiging.
Tromboseneiging
Er is in het lichaam contnu een balans tussen bloeding en trombose. Er zijn twee soorten trombose:
- Arteriële trombose: atherosclerose, myocardinfarct
- Veneuze trombose: veneuze trombo-embolie (VTEe
o Longembolie
o Diepe veneuze trombose
Volgens de trias van Virchow zijn er drie factoren nodig voordat een trombose kan ontstaan:
- Stlstaand bloed: stase
- Verandering van bloedsamenstelling: hypercoagulabiliteit
- Beschadigingen van vaatwand
Endogene oorzaken trombose
De antstolling wordt intrinsiek geregeld door een aantal factoren:
- Anttrombine: afraak factor Xa en IIa
- Proteïne C: afraak factor V en VIII
- Proteïne S: afraak factor V en VIII
- TFPI: tssue factor platelet inhibitor – afraak tssue factor en factor VIIa
Een verlaging hiervan geef een verhoogd risico op trombose.
Daarnaast zijn er andere oorzaken die een verhoogd risico op trombose geven:
- APC-resistente / factor V Leiden (met name homozygotene
- Aanwezigheid van lupus antcoagulans
- Verhoging plasmaspiegels van stollingsfactoren
- Verhoogd homocysteenegehalte
Risicofactoren trombose
Er zijn verworven risicofactoren voor het ontstaan van trombose:
- Immobilisate
- Trauma
- Maligniteit
- Chirurgische ingreep
- Interne ziekte
- Zwangerschap
- Vliegreis
- Roken
4
