Therapie van oncologische aandoeningen (MA301): Case-
based Learning
CBL1: Klassieke oncologie & supportive care
Casus 1, voorbereidende opdracht
Bestudeer het artikel:
A) Gyurkocza et al. Conditioning regimens for hematopoietic cell transplantation: one size does not fit
all. Blood. 2014 Jul 17; 124(3): 344–353. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24914142/)
Aantekeningen artikel:
HCT: zieke of beschadigde beenmerg- of hematopoietische stamcellen worden vervangen door gezonde. Deze procedure
kan autoloog zijn (met behulp van de eigen stamcellen van de patiënt) of allogeen (met behulp van stamcellen van een
compatibele donor).
Patienten moeten eerst geconditioneerd worden om plaats te maken in het beenmerg voor de nieuwe cellen (en
transplaatafstoting te voorkomen bij allogeen)
Classificaties: ‘’high-dose (myeloablative)’’, ‘’reduced-intensity’’, en ‘’nonmyeloablative’’
Intensiteit van de regimens hangt o.a. af van: diagnose, remissie status, leeftijd, donor beschikbaarheid, comorbiditeiten.
High-dose conditioning regimens
total body irradiation (TBI)
-Verminderen het terugvalrisico, maar toediening van hoge doses TBI gaat gepaard met onmiddellijke en vertraagde
toxiciteiten.
High-dose chemotherapie
Alkyleringsmiddelen zijn de steunpilaar van dergelijke regimes, vanwege het gunstige toxiciteitsprofiel (mergtoxiciteit als
dosisbeperkende toxiciteit) en hun effect op niet-delende tumorcellen. Niet-hematologische toxiciteit heeft het gebruik
van andere middelen, zoals antracyclines en taxanen, in deze setting beperkt
Verminderde intensiteit en niet-myeloablatieve conditioneringsregimes
I.t.t. traditionele conditioneringsregimes die het doel hebben het beenmerg van de ontvanger volledig te vernietigen,
gebruiken niet-myeloablatieve regimes lagere doses chemotherapie en/of bestraling om het immuunsysteem van de
ontvanger gedeeltelijk te onderdrukken en ruimte te maken voor de getransplanteerde stamcellen zonder het eigen
beenmerg van de ontvanger volledig uit te roeien.
Een patiënt met een favorable risk AML (acute myeloide leukemie) zal een autologe stamceltransplantatie
ondergaan en wordt geconditioneerd met BuCy, gevolgd door melfalan.
De voorwaarde van een autologe transplantatie is dat het ‘’foutje’’ niet in de stamcel mag zitten. Het heeft
geen zin om diezelfde ‘’foute’’ stamcellen weer terug te geven aan de patiënt. De fout heeft ook kunnen
ontstaan in de differentiatie van de stamcel. Als de fout wel in de stamcel zat, dan kies je voor een allogene
transplantatie.
Geneesmiddel Dosering Toedienroute Dag
Busulfan 4dd 0,8 mg/kg IV -7 tot en met -4
Cyclofosfamide 1dd 60 mg/kg IV -3 en -2
autoSCT ≥2.0 × 106 CD34+ cellen/kg IV 0
Voorafgaand aan de conditionering vindt er stamcel aferese plaats. De patiënt krijgt filgrastim maar helaas is
de getelde opbrengst op dag 1 is 0,08 x 106 cellen/kg. Vanwege deze teleurstellende opbrengst wordt
gedacht aan het starten van plerixafor.
,Filgastim = kolonie stimulerende factor (G-CSF)
B) Hoe werkt plerixafor bij een autoSCT? Hoe effectief is dit?
Bij patiënten die een stamceltransplantatie nodig hebben, is het belangrijk om een voldoende aantal
stamcellen te verzamelen voordat de transplantatie kan plaatsvinden. Plerixafor helpt bij het mobiliseren
van deze stamcellen vanuit het beenmerg naar de bloedbaan.
Plerixafor doet dit binnen 10-16 uur, i.t.t. G-CSF, die dat indirect doet (4-5 dagen)
Werkingsmechanisme:
Selectieve reversibele antagonist van de CXCR4-chemokinereceptor en blokkeert de binding van zijn
verwante ligand SDF-1. Verstoring van de binding van CXCR4 aan SDF-1alfa veroorzaakt toename van
leukocyten en het aantal autologe perifere bloedvoorlopercellen vanuit het beenmerg naar het perifere
bloed.
Op dag -7 start de patiënt met de conditionering.
C) Waarom wordt er voorafgaand aan een SCT geconditioneerd?
1. Opruimen ‘’slechte’’ cellen
2. Voorkomen afweerreactie (bij allogeen, bij autoloog hoort dit niet plaats te vinden)
3. Ruimte maken in het beenmerg
Het conditioneringsschema bestaat uit een combinatie van busulfan en cyclofosfamide (BuCy).
D)Betreft dit een non-myeloablatief of een myeloablatief conditionerings schema? Wat is het verschil
hiertussen?
BuCy = myeoloablatief
Busulfan = alkylerend middel (alkylsulfonzuurderivaat)
*Busulfan kan niet alleen geadministreerd worden door de gelimiteerde toxiciteit naar volwassen
lymfocyten
Cyclofosfamide = alkylerend middel (oxazafosforine)
Werkingsmechanisme alkylerende middelen
Bevatten reactieve alkyl/analoge groep
Binden aan basen (m.n.) guanine in DNA
Cross-linking
Schade aan DNA geen replicatie celdood
.
Myeloablatief conditioneringschema: volledig vernietigen van het beenmerg => stamcelondersteuning
nodig
Non-myeloablatief conditioneringschema: het doel is hier niet om het beenmerg volledig te vernietigen,
, maar eerder om het immuunsysteem van de ontvanger te onderdrukken en ruimte te maken voor de
getransplanteerde stamcellen. Vertrouwd meer op het graft-versus-tumor effect, waarbij de immuuncellen
van de donor de kankercellen van de ontvanger aanvallen, dan op het direct vernietigen van de kankercellen
door de voorbereidende behandeling (geen stamcelondersteuning nodig) vaker bij ouderen en ‘’zwakke’’
patiënten i.v.m. toxiciteit en levensverwachting
Kinderen v.s. volwassenen:
De kanker bij kinderen hebben vaker hun oorsprong (of ‘’fout’’) in het beenmerg, waardoor zij vaker
allogene transplantatie nodig hebben. Bij ouderen vormen mutaties vaker pas later in het proces (door e.g.
foute celdeling en impact van omgeving).
E) Welke (medicamenteuze) voorzorgsmaatregelen zijn noodzakelijk bij de conditionering met BuCy
en post-autoSCT? Geef concrete adviezen.
Preventie/behandeling van bijwerkingen
Alkylerende middelen zijn ‘’high risk’’ emetogeen
‘’4-middel schema’’ met anti-emetica=: 5-HT3 (e.g. ondansetron) + dexamethason + NK1 (e.g.
aprepitant) + metoclopramide
Cyclofosfamide geeft risico op hemorrhagische cystitis. Bij hoge doses wordt preventief MESNA (Natrium-2-
mercapto-ethaansulfonzuur) gegeven. Daarbij ook hyperhydratie (~3 L water goed verdeeld over de dag).
Busulfan kan neurotoxiciteit geven profylactisch anti-epileptica (e.v.t benzodiazepines)
levetiracepam is ideaal. Therapeutische spiegel moet bepaald worden voor de behandeling.
*fenotoine zou niet ideaal zijn i.v.m. niet-lineaire kinetiek, moeilijk om op goede spiegel te krijgen in een
aantal dagen
Profylaxe met antibiotica/antimycotica/anti-virale middelen
-Gram negatief en gram positief dekken: ciprofloxacine & penicilline
-Viraal dekken: valaciclovir
-Antimycotica: fluconazol
!
Geen bloedgroeifactoren (normaal tegen beenmergsupressie) omdat hier het hele beenmerg wordt
kapotgemaakt
*Beenmergtoxiciteit is geen bijwerking maar de hoofdwerking!
De hematoloog heeft gehoord dat in vele ziekenhuizen TDM wordt gedaan van busulfan.
F) Wat is de rationale achter TDM van busulfan? Welk target wordt nagestreefd?
https://tdm-monografie.org/busulfan/
Busulfan heeft een smal therapeutisch venster met hoge inter en intra-patient farmacokinetische
variabiliteit.
Underexposure: graft failure en disease recurrence
Overexposure: toxiciteit
based Learning
CBL1: Klassieke oncologie & supportive care
Casus 1, voorbereidende opdracht
Bestudeer het artikel:
A) Gyurkocza et al. Conditioning regimens for hematopoietic cell transplantation: one size does not fit
all. Blood. 2014 Jul 17; 124(3): 344–353. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24914142/)
Aantekeningen artikel:
HCT: zieke of beschadigde beenmerg- of hematopoietische stamcellen worden vervangen door gezonde. Deze procedure
kan autoloog zijn (met behulp van de eigen stamcellen van de patiënt) of allogeen (met behulp van stamcellen van een
compatibele donor).
Patienten moeten eerst geconditioneerd worden om plaats te maken in het beenmerg voor de nieuwe cellen (en
transplaatafstoting te voorkomen bij allogeen)
Classificaties: ‘’high-dose (myeloablative)’’, ‘’reduced-intensity’’, en ‘’nonmyeloablative’’
Intensiteit van de regimens hangt o.a. af van: diagnose, remissie status, leeftijd, donor beschikbaarheid, comorbiditeiten.
High-dose conditioning regimens
total body irradiation (TBI)
-Verminderen het terugvalrisico, maar toediening van hoge doses TBI gaat gepaard met onmiddellijke en vertraagde
toxiciteiten.
High-dose chemotherapie
Alkyleringsmiddelen zijn de steunpilaar van dergelijke regimes, vanwege het gunstige toxiciteitsprofiel (mergtoxiciteit als
dosisbeperkende toxiciteit) en hun effect op niet-delende tumorcellen. Niet-hematologische toxiciteit heeft het gebruik
van andere middelen, zoals antracyclines en taxanen, in deze setting beperkt
Verminderde intensiteit en niet-myeloablatieve conditioneringsregimes
I.t.t. traditionele conditioneringsregimes die het doel hebben het beenmerg van de ontvanger volledig te vernietigen,
gebruiken niet-myeloablatieve regimes lagere doses chemotherapie en/of bestraling om het immuunsysteem van de
ontvanger gedeeltelijk te onderdrukken en ruimte te maken voor de getransplanteerde stamcellen zonder het eigen
beenmerg van de ontvanger volledig uit te roeien.
Een patiënt met een favorable risk AML (acute myeloide leukemie) zal een autologe stamceltransplantatie
ondergaan en wordt geconditioneerd met BuCy, gevolgd door melfalan.
De voorwaarde van een autologe transplantatie is dat het ‘’foutje’’ niet in de stamcel mag zitten. Het heeft
geen zin om diezelfde ‘’foute’’ stamcellen weer terug te geven aan de patiënt. De fout heeft ook kunnen
ontstaan in de differentiatie van de stamcel. Als de fout wel in de stamcel zat, dan kies je voor een allogene
transplantatie.
Geneesmiddel Dosering Toedienroute Dag
Busulfan 4dd 0,8 mg/kg IV -7 tot en met -4
Cyclofosfamide 1dd 60 mg/kg IV -3 en -2
autoSCT ≥2.0 × 106 CD34+ cellen/kg IV 0
Voorafgaand aan de conditionering vindt er stamcel aferese plaats. De patiënt krijgt filgrastim maar helaas is
de getelde opbrengst op dag 1 is 0,08 x 106 cellen/kg. Vanwege deze teleurstellende opbrengst wordt
gedacht aan het starten van plerixafor.
,Filgastim = kolonie stimulerende factor (G-CSF)
B) Hoe werkt plerixafor bij een autoSCT? Hoe effectief is dit?
Bij patiënten die een stamceltransplantatie nodig hebben, is het belangrijk om een voldoende aantal
stamcellen te verzamelen voordat de transplantatie kan plaatsvinden. Plerixafor helpt bij het mobiliseren
van deze stamcellen vanuit het beenmerg naar de bloedbaan.
Plerixafor doet dit binnen 10-16 uur, i.t.t. G-CSF, die dat indirect doet (4-5 dagen)
Werkingsmechanisme:
Selectieve reversibele antagonist van de CXCR4-chemokinereceptor en blokkeert de binding van zijn
verwante ligand SDF-1. Verstoring van de binding van CXCR4 aan SDF-1alfa veroorzaakt toename van
leukocyten en het aantal autologe perifere bloedvoorlopercellen vanuit het beenmerg naar het perifere
bloed.
Op dag -7 start de patiënt met de conditionering.
C) Waarom wordt er voorafgaand aan een SCT geconditioneerd?
1. Opruimen ‘’slechte’’ cellen
2. Voorkomen afweerreactie (bij allogeen, bij autoloog hoort dit niet plaats te vinden)
3. Ruimte maken in het beenmerg
Het conditioneringsschema bestaat uit een combinatie van busulfan en cyclofosfamide (BuCy).
D)Betreft dit een non-myeloablatief of een myeloablatief conditionerings schema? Wat is het verschil
hiertussen?
BuCy = myeoloablatief
Busulfan = alkylerend middel (alkylsulfonzuurderivaat)
*Busulfan kan niet alleen geadministreerd worden door de gelimiteerde toxiciteit naar volwassen
lymfocyten
Cyclofosfamide = alkylerend middel (oxazafosforine)
Werkingsmechanisme alkylerende middelen
Bevatten reactieve alkyl/analoge groep
Binden aan basen (m.n.) guanine in DNA
Cross-linking
Schade aan DNA geen replicatie celdood
.
Myeloablatief conditioneringschema: volledig vernietigen van het beenmerg => stamcelondersteuning
nodig
Non-myeloablatief conditioneringschema: het doel is hier niet om het beenmerg volledig te vernietigen,
, maar eerder om het immuunsysteem van de ontvanger te onderdrukken en ruimte te maken voor de
getransplanteerde stamcellen. Vertrouwd meer op het graft-versus-tumor effect, waarbij de immuuncellen
van de donor de kankercellen van de ontvanger aanvallen, dan op het direct vernietigen van de kankercellen
door de voorbereidende behandeling (geen stamcelondersteuning nodig) vaker bij ouderen en ‘’zwakke’’
patiënten i.v.m. toxiciteit en levensverwachting
Kinderen v.s. volwassenen:
De kanker bij kinderen hebben vaker hun oorsprong (of ‘’fout’’) in het beenmerg, waardoor zij vaker
allogene transplantatie nodig hebben. Bij ouderen vormen mutaties vaker pas later in het proces (door e.g.
foute celdeling en impact van omgeving).
E) Welke (medicamenteuze) voorzorgsmaatregelen zijn noodzakelijk bij de conditionering met BuCy
en post-autoSCT? Geef concrete adviezen.
Preventie/behandeling van bijwerkingen
Alkylerende middelen zijn ‘’high risk’’ emetogeen
‘’4-middel schema’’ met anti-emetica=: 5-HT3 (e.g. ondansetron) + dexamethason + NK1 (e.g.
aprepitant) + metoclopramide
Cyclofosfamide geeft risico op hemorrhagische cystitis. Bij hoge doses wordt preventief MESNA (Natrium-2-
mercapto-ethaansulfonzuur) gegeven. Daarbij ook hyperhydratie (~3 L water goed verdeeld over de dag).
Busulfan kan neurotoxiciteit geven profylactisch anti-epileptica (e.v.t benzodiazepines)
levetiracepam is ideaal. Therapeutische spiegel moet bepaald worden voor de behandeling.
*fenotoine zou niet ideaal zijn i.v.m. niet-lineaire kinetiek, moeilijk om op goede spiegel te krijgen in een
aantal dagen
Profylaxe met antibiotica/antimycotica/anti-virale middelen
-Gram negatief en gram positief dekken: ciprofloxacine & penicilline
-Viraal dekken: valaciclovir
-Antimycotica: fluconazol
!
Geen bloedgroeifactoren (normaal tegen beenmergsupressie) omdat hier het hele beenmerg wordt
kapotgemaakt
*Beenmergtoxiciteit is geen bijwerking maar de hoofdwerking!
De hematoloog heeft gehoord dat in vele ziekenhuizen TDM wordt gedaan van busulfan.
F) Wat is de rationale achter TDM van busulfan? Welk target wordt nagestreefd?
https://tdm-monografie.org/busulfan/
Busulfan heeft een smal therapeutisch venster met hoge inter en intra-patient farmacokinetische
variabiliteit.
Underexposure: graft failure en disease recurrence
Overexposure: toxiciteit
