Samenvatting Cyclus 2.15 SOG - onderdeel D: multifactoriële erfelijkheid

Cyclus 2.15 stoornissen in ontwikkeling en groei onderdeel D: multifactoriële erfelijkheid

Hoofdstuk 12: Multifactorial inheritance and common diseases. Blz. 239 t/m 247 (tot ‘The genetics of common diseases’) M.u.v.
Clinical commentary 12-1.
 Principles of multifactorial inheritance
o The multifactorial model
 Oorzaak door meerdere genen  polygenetisch.
 Sommige kenmerken worden naast door
erfelijkheid ook beïnvloed door
omgevingsfactoren
 Dit heet een multifactorieel kenmerk
 Kwantitatieve eigenschappen (bloeddruk
bv.) zijn multifactorieel.
o Veroorzaakt door vele
genetische en omgevingsrijke
factoren.
 Deze kenmerken hebben vaak een normale
verdeling in een grafiek (zoals lengte) wanneer ze gemeten
kunnen worden op een continue schaal.
 Kwantitatieve eigenschap loci  vb. lengte.
o The threshold model
 Sommige kenmerken hebben geen normaal verloop
 Er is een bepaalde waarschijnlijkheid voor deze ziekten in een
populatie.
 Personen op lage einde van grafiek  enkele allelen of
factoren die tot ziekte zouden leiden.
 Personen op hoge einde van grafiek  grotere kans
om ziekte veroorzakende allelen en factoren te
bezitten.
 Ze volgen alleen ook niet het patroon van ziekten die
worden veroorzaakt door een enkel gen
 In plaats daarvan is er een grens
 Boven de drempel van waarschijnlijkheid is het
individu ziek.
 VB. pylorische stenose  opstructie van pylorus (gebied
tussen maag en darmen).
o Lagere drempel voor mannen  mannen hebben
minder ziekte veroorzakende factoren nodig om de
ziekte te genereren.
 VB. schisis, neural tube defecten, vormen congenitale
hartziekten.
o Recurrence risks and transmission patterns
 Recurrence risks kunnen makkelijk gegeven worden als het gaat om
een enkel gen
 50% bij geheel penetrant autosomaal dominante ziekten.
 25% voor autosomaal recessieve ziekten.
 Als het gaat om een multifactoriële ziekte wordt er gekeken naar veel
data van de familie en wordt er een schatting gemaakt  empirische
risico’s (risico’s gebaseerd op directe observatie van data).
 Recurrence risk is hoger wanneer meer dan een familielid de ziekte heeft
 Recurrence risk is hoger wanneer de ziekte bij de ouders ernstig is
 Recurrence risk is hoger wanneer de ziektedragers van het minst aangedane geslacht zijn
 Recurrence risk is lager hoe verder iemand van een ander verwant is
 Als de prevalentie van een ziekte in een populatie f is, is recurrence risk ongeveer wortel f
 Vb. neural tube defects  anencephaly, spina bifida, encephalocele.
 Oorzaak: heropenen of niet sluiten van neural tube.
 Spina bifida: komt het vaakst voor, Intellectuele onbekwaamheid, paralyse of spierzwakte,
sfincter niet onder controle kunnen houden etc.
 Diagnosticeren met ultrasound en gebruik van a-fetoproteïne (AFP) in het maternale serum of
amniotische vloeistof.
 Gebruik foliumzuur tijdens zwangerschap  kleinere kans op ontwikkelen van kinderen met
NTDs.

, o Maar gebruik foliumzuur hangt ook samen met genetische variatie  soms toch
kinderen met NTDs op de wereld brengen door fout in foliumzuur metabolisme.
o Multifactorial versus single-gene inheritance
 Multifactorial disease
 Verschil tussen multifactoriële ziekte en enkel gen ziekte.
o Enkel gen  locus heterogeniciteit.
 VB. osteogenesis imperfecta  alleen een enkele mutatie nodig.
 Enkele mutatie op twee of meer loci kan de ziekte veroorzaken  sommige
personen hebben ene mutatie terwijl anderen de andere mutatie hebben.
 In sommige gevallen  eigenschap wordt beïnvloed door combinatie van enkele genen met
grote effecten en multifactoriële achtergrond met kleinere effecten.
 Heeft bepaalde genen (op een enkele locus  major gene genoemd) nodig maar ook
omgevingsfactoren
 Lengte is bijvoorbeeld niet zo
verdeeld (als lengte op één gen
lag):
o AA is lang
o Aa is gemiddeld
o aa is kort
 Het is meer zo:
o AA is 170-210 cm
o Aa is 150-190 cm
o aa is 130-170 cm
 De overlap komt door invloed van
de multifactoriële achtergrond.
 Single gene met locus heterogeneity
 Een enkele mutatie is genoeg
 Nature and nurture: disentangling the effects of genes and environment
o Familieleden delen genen en een gemeenschappelijke omgeving  familie gelijkenissen zoals bloeddruk
reflecteert daardoor genetische en omgevingsrijke gelijkenissen.
 Sommige eigenschappen zijn alleen door genen of alleen door de omgeving beïnvloedt, maar de meeste
zijn beïnvloed door beide.
o Twin studies
 Eeneiige tweelingen  embryo;s delen en vormen gescheiden maar genetisch identieke embryo’s.
 Hoeveelheid in populatie is redelijk constant.
 Genen en omgevingsfactoren erg gelijk.
 Tweeeiige tweelingen  dubbele ovulatie gevolgd door bevruchting van elke eicel door een verschillende
sperma cel  dus genetisch niet anders dan broers en zussen.
 Twee verschillende sperma cellen zijn ndoig, dus elke tweeling kan een verschillende vader
hebben.
 Hoeveelheid neemt toe tot 40e levensjaar en daalt daarna.
 Genen verschillend, gelijk aan andere broers of zussen en omgevingsfatoren gelijk.
 Wanneer beide deelnemers van een tweeling dezelfde eigenschap delen  concordant (vb. beide
schisis).
 Eeneiige tweelingen moeten altijd concordant zijn. Tweeeiige tweelingen minder vaak.
 Wanneer beide deelnemers van een tweeling niet dezelfde eigenschap delen  discordant.
 Concordantie kan niet gebruikt worden bij kwantitatieve eigenschappen zoals bloeddruk en lengte 
intraclass correlation coëfficiënt gebruiken  varieert tussen -1 en 1  meet de mate van
homogeniciteit van een eigenschap bij individuen.
 Bij tweeeiigen  delen helft van DNA  coëfficiënt van 0,50.
 Bij eeneiigen  1 wanneer de tweelingen exact dezelfde lengte hebben.
 Sommige mutaties komen ook alleen maar voor in een van de eeneiige tweelingen.
 Dit zijn nadelen van deze onderzoeken.
 Concordantie voor schizofrenie bij MZ en DZ tweelingen is vrij wel gelijk  genetische component
belangrijk in ziekte.
 Erfelijkheid  percentage van populatie variatie van een eigenschap dat door genen veroorzaakt wordt.
 H = cmz – cdz / 1 - cdz
o Adoption studies
 Adoptiestudies kunnen de invloed van genen op multifactoriële ziekten bekijken
 Ze vergelijken voorkomen van ziekten tussen geadopteerde kinderen van ouders met een ziekte met het
voorkomen van ziekten van geadopteerde kinderen met ouders zonder ziekte
 Geven een indicatie waaraan een multifactoriële ziekte kan worden beïnvloed door genetische factoren
en geven geen waarden of speciale genen die de ziekte veroorzaken.