Samenvatting Cyclus 2.15 SOG - onderdeel C: genetische basisprincipes

Cyclus 2.15 stoornissen in ontwikkeling en groei - onderdeel C: genetische basisprincipes

1. De verschillende overervingspatronen (autosomaal en geslachtsgebonden) en kan deze verklaren
3. Het begrip epigenetica beschrijven en verklaren.

Hoofdstuk 4: Autosomal dominant and recessive inheritance. Blz. 67 (vanaf “Factors that affect expression …. “) - 77.
2. Enkele belangrijke genetische basisprincipes die de uiting van de ziekte en herhalingskans bepalen (o.a. (kiembaan) mozaïcisme,
de novo mutaties, verminderde/leeftijdsafhankelijke penetrantie, variabele expressie, pleiotropie, genetische heterogeniteit,
imprinting, X-chromosoom inactivatie
 Factors that affect expression of disease-causing genes
o Persoon heeft het genotype voor een ziekte maar hoeft de ziekte niet te uiten.
o Genetische ziekten zijn soms aanwezig zonder een voorgaande familiegeschiedenis.
o New mutation
 De novo mutatie  ziekte is product van nieuwe mutatie  gen overgdragen door een van de ouders is
een verandering in DNA-volgorde ondergaan  ziekteverwekkend allel ontstaat.
 Kans bij nakomelingen is niet verhoogd t.o.v. anderen in de populatie.
 Bij de nakomeling wel < 50% in geval van autosomale dominante ziekte.
 Veel autosomaal dominante ziekten zijn gevolg van nieuwe mutaties.
o Germline mosaicism
 Mosaicïsme  aanwezigheid van meer dan 1 genetisch
bepaalde cellijn in het lichaam.
 Tijdens embryotische ontwikkeling van een van de ouders
ontstaat een mutatie in gehele / deel van kiemlijn in lichaam
maar bijna niet of enkele in somatische cellen van embryo.
 Ouder draagt mutatie in zijn of haar kiemlijn maar uit
niet de ziekte doordat mutatie afwezig is in andere
cellen van het lichaam.
 Ouder kan mutatie doorgeven.
 Komt zelden voor maar kan wel doorgegeven worden
wanneer het plaatsvindt.
 Komt voor bij osteogenesis imperfecta OI type II  mutatie in
type 1 pro-collageen.
 Autosomaal recessief.
 Alle afstammelingen van die cel zijn ook gemuteerd, maar het
lichaam bevat ook normale cellen, dit resulteert in een mozaïek
 In het geval van germline mosaicism:
 Spermacellen zijn bijvoorbeeld vaak gemuteerd (ouders kiemlijn)
 Somatische cellen (huid) niet
 Dit resulteert in iemand die de ziekte niet heeft maar die hem wel vaak overdraagt
o Reduced penetrance
 Wanneer mensen met een ziekte veroorzakend
genotype geen ziekte krijgen maar het ziekte
veroorzakende allel wel kunnen overdragen aan de
volgende generatie.
 Vb. retinoblastoma  maligne oogtumor,
autosomaal dominant.
o 10% van dragers (ouders zijn
geaffecteerd en kinderen ook) van
allel hebben de ziekte zelf niet.
Penetrace van ziekte veroorzakende
genotype is dan 90%.
o Tussen 3 maanden en 4 jaar zichtbaar.
o 60% door somatische mutatie in vroege ontwikkeling en daardoor niet doorgegeven in
iemands nakomelingen.
o 40% door geërfde mutaties  ¾ de novo mutaties door vader en ¼ door ouder die Rb
mutatie in al zijn of haar cellen draagt.
o 10% van degene die mutatie hebben geërfd ontwikkelen nooit een tumor (reduced
penetrance).

, o In elke cel is de aanwezigheid van
een normaal RB1 allel genoeg om
tumor vorming te voorkomen.
 Tweede mutatie nodig
(two hit hypothesis) 
somatische mutatie.
o Geërfd RB1 mutatie draagt mutatie
in elke cel van lichaam.
o Multifocaal (bestaat uit
verschillende tumoren) en bilateraal
(effecteert beide ogen).
o RB1 is tumor suppressor.
o Wanneer niet behandeld wordt 
groeien en metastaseren in CZS en andere orgaansystemen.
o Bij erving van RB1 mutatie in alle cellen van lichaam  ook vatbaar voor andere typen
kankers in het leven.
 15% ontwikkelt ook osteosarcomen  bot tumoren.
 Zachte weefsel sarcomen en huid melanomen ook mogelijk.
 In dit geval vb. straling voorkomen (bron voor tweede mutatie).
 Onderzoek nodig bij vele families en daardoor percentage van dragers ontdekken.
o Age-dependent penetrance
 Sommige ziekten zijn pas zichtbaar als men volwassen is
 Age dependent penetrance
 Huntington  neurologische ziekte met
hoofdkenmerken dementie en ongecontrolleerde
bewegingen van de ledematen.
o Autosomaal dominant.
o Vaak tussen 30-50 jarige leeftijd.
 Mensen beginnen al aan kinderen en
ziekte veroorzakend allel verhoogd
hierdoor in populatie.
o Verlies van neuronen in brein (zichtbaar met
MRI) en afname van glucose opname in brein
(zichtbaar met PET).
o Probleem met slikken en aspireren.
o Bij ziekte voor 20 jarige leeftijd vaak door
ouderlijke transmissie.
o Herhaald CAG aminozuur.
 90-95% overgeërfd van
ouder.
 Herhaling van 10-26
aminozuren.
 27-35 herhalingen 
niet geaffecteerd maar
grotere kans op
doorgave aan ouders.
 Erving van 36+ kopieën
 ziekte produceren.
 Incomplete penetrance
bij 36-40 herhalingen.
 Meer herhalingen  eerder ziekte vertonen.
 Meer herhalingen vaker bij vader.
 50% kans op overerven van ziekteverwekkend allel wanneer ouder ziekte
heeft.
o Variable expression
 Penetrantie en expressie zijn verschillende dingen
 Penetrantie is alles of niets
o Iemand heeft het ziekte fenotype of niet
 Variabele expressie geeft aan hoe ernstig een fenotype van een ziekte is
o Vb. neurofibromatosis type 1  vader met lichte expressie van ziekte kan een zoon
hebben met een ernstige uiting ervan.
 Autosomaal dominant.