HCO6, toxische respons in de lever
Lever toxiciteit, alles dat via het gastro-intestinale pad ons lichaam binnenkomt, gaat via de lever
naar de rest van het lichaam. De lever wordt dus aan heel veel stoffen blootgesteld en mede
daardoor is de lever vaak betrokken bij toxiciteit. Een andere reden is dat de lever metabool erg
actief is.
Functie lever, de lever speelt o.a. een rol bij:
- Nutriënt homeostase
o Glucose opslag en synthese
o Cholesterol opname en synthese
o IJzer opslag
- Eiwit synthese (stollingsfactoren, albumine en lipoproteïnen)
- Bio-activatie en detoxificatie (bilirubine, ammoniak tot urea, xenobiotics)
- Gal vorming (opname van vetten en vitaminen via het dieet)
- Filtratie bacteriën & bacteriële factoren uit het bloed en productie van immuunfactoren
Bilirubine, is het afbraakproduct van rode bloedcellen. Dit afvalproduct wordt via de gal
uitgescheiden en wanneer dat niet goed gebeurt, komt het in het bloed terecht en wordt je geel.
Geelzucht wijst dus op een aandoening in de lever.
Levertraan, vroeger werd vaak levertraan aan kinderen gegeven omdat het heel veel eiwitten, goede
vetten (onverzadigde vetten) en vitaminen bevat. Dit is erg gezond, maar overbodig wanneer je
gevarieerd eet.
Leverlobje, als je denkt aan de morfologie van de lever, denk je aan de leverlobjes. Dit zijn
zeshoekjes die in het midden een centrale ader bevatten en aan de buitenzijden galbuizen, portale
arteriolen en portale venulen. Hier tussenin zitten de sinusoïden. Via de poortaders stroomt het
bloed van de darm in de sinusoïden waar het gemengd wordt met zuurstofrijk bloed. In de afbeelding
is te zien dat het bloed mengt in de space of Disse. De hepatocyten nemen stoffen uit het bloed op
en scheiden dit uit in de gal. Het ‘gereinigde’ bloed wordt vervolgens via de centrale ader weer
afgevoerd.
Levercellen, er zijn meerdere soorten levercellen:
- Hepatocyten
- Kupffer cellen, zijn immuuncellen (macrofagen van de lever)
- Ito/stellate cells
- Bil educt cells (cholangiocytes)
Morfologische VS operationele units, rechts zijn 5 lobjes weergegeven en
daarin zijn de centrale ader (CV) en poortaders (PT) weergegeven. Wanneer je
een driehoek tussen 3 centrale aders neemt, noemen we dat een portal
lobule. In de toxicologie wordt het meest gebruik gemaakt van de ACINUS.
Hierin zijn 3 zone’s weergegeven en hoe hoger het getal, hoe verder de
metabole regio van de bloedtoevoer af ligt. Zone I ligt dus dicht bij de
, poortader en poortarterie. Zone 2 is vervolgens
intermediair en zone 3 ligt dicht bij de centrale vene. Het
is voor de toxicologie van belang hier onderscheid tussen
te maken, aangezien in zone 1 een veel hoger
zuurstofgehalte aangetroffen wordt dan in zone 3 (door
locatie arterie). Van 1 naar 3 wordt het dus steeds
aerober. Daarnaast is er ook een verdeling in metabole
enzymen. In zone I zitten met name de enzymen die
zuurstof aankoppelen voor detoxificatie (fase 1) en in
zone 3 zitten met de cytochroom P450’s die
verantwoordelijk zijn voor de conjugatie. In zone 3 zitten dus veel meer metabole enzymen. Daarbij
zit in zone 1 veel meer GSH (glutathione) dan in zone 3.
Schade, de gevolgen van schade kunnen per zone of locatie verschillen:
- Zone 1 hepatocyten, nemen ijzer op en binden dit aan ferritine. Bij hoge [Fe] is er niet
genoeg ferritine en zal schade optreden in deze cellen. Dit is met name te zien in zone 1
doordat daar veel zuurstof aanwezig is en ijzer dan geoxideerd zal worden (Fe2+→Fe3+).
- Zone 3 hepatocyten, stoffen zoals tetrachloride (CCl4) moeten gebioactiveerd worden en
aangezien in zone 3 veel P450 aanwezig is, kan hier bio-activatie optreden waardoor lokale
schade ontstaat.
- Galweg cellen (bile duct cells), zijn een beetje te vergelijken met de nier tubulaire cellen. Ze
bevatten namelijk transporters en kunnen schade oplopen door het actieve transport de
cellen in.
- Sinusoïde endotheel, ligt over de hepatocyten heen en stoffen worden door dit endotheel
heen gefiltreerd voordat ze bij de hepatocyten aankomen. Ze zijn dus erg gevoelig voor
stoffen die op kunnen hopen.
- Kupffer cellen, kunnen ook actief stoffen opnemen en activeren, waardoor ze schade op
kunnen lopen.
- Stellate cellen, zijn betrokken bij de collageenvorming in de lever en wanneer deze cellen
worden geactiveerd krijg je extra collageenafzetting (fibrose). Dit kan komen door ethanol.
Tetrachloride (CCl4), deze stof moet gemetaboliseerd
worden om schadelijk te kunnen zijn. Het cyp2 enzym
(cytochroom enzym) is betrokken bij deze bio-activatie
en een onderzoek met cyp2 KO heeft dit bevestigd. Bij
deze KO muis was de schade significant minder. De
schade kan afgelezen worden aan de
serumconcentratie alanine aminotransferase,
aangezien een verhoogde concentratie hiervan een
indicatie is voor leverschade. Doktoren zullen de
concentratie van dit enzym dan ook meten bij een
onderzoek waar ze willen testen op leverschade. Rechts
is het schadelijke effect van CCl4 te zien in een
afbeelding. Rondom de centrale vene is de
hepatocytstructuur anders.
Gal, de vorming van gal is een belangrijk component van de lever. De functie van galzouten is om als
detergent te dienen voor vetdeeltjes uit het voedsel. Vetzuren, monoglyceriden, cholesterol en
vetoplosbare vitaminen (A, D, E & K) worden door de gal opgenomen. Als we geen gal zouden
produceren, zouden we deze vitaminen dus niet op kunnen nemen. Galzouten worden gevormd
vanuit cholesterol, hierbij zijn enzymen van het cytochroom P450 systeem (CYP450) betrokken. Maar
liefst 94% van de gal wordt teruggewonnen en dus niet uitgescheiden. Gal is ook van belang bij de
secretie van (vetoplosbare) toxische stoffen die dan middels de feces uitgescheiden worden. Stoffen
die zelfs na metabolisme dus nog lipofiel zijn, kunnen de middels de gal uitgescheiden worden.
Lever toxiciteit, alles dat via het gastro-intestinale pad ons lichaam binnenkomt, gaat via de lever
naar de rest van het lichaam. De lever wordt dus aan heel veel stoffen blootgesteld en mede
daardoor is de lever vaak betrokken bij toxiciteit. Een andere reden is dat de lever metabool erg
actief is.
Functie lever, de lever speelt o.a. een rol bij:
- Nutriënt homeostase
o Glucose opslag en synthese
o Cholesterol opname en synthese
o IJzer opslag
- Eiwit synthese (stollingsfactoren, albumine en lipoproteïnen)
- Bio-activatie en detoxificatie (bilirubine, ammoniak tot urea, xenobiotics)
- Gal vorming (opname van vetten en vitaminen via het dieet)
- Filtratie bacteriën & bacteriële factoren uit het bloed en productie van immuunfactoren
Bilirubine, is het afbraakproduct van rode bloedcellen. Dit afvalproduct wordt via de gal
uitgescheiden en wanneer dat niet goed gebeurt, komt het in het bloed terecht en wordt je geel.
Geelzucht wijst dus op een aandoening in de lever.
Levertraan, vroeger werd vaak levertraan aan kinderen gegeven omdat het heel veel eiwitten, goede
vetten (onverzadigde vetten) en vitaminen bevat. Dit is erg gezond, maar overbodig wanneer je
gevarieerd eet.
Leverlobje, als je denkt aan de morfologie van de lever, denk je aan de leverlobjes. Dit zijn
zeshoekjes die in het midden een centrale ader bevatten en aan de buitenzijden galbuizen, portale
arteriolen en portale venulen. Hier tussenin zitten de sinusoïden. Via de poortaders stroomt het
bloed van de darm in de sinusoïden waar het gemengd wordt met zuurstofrijk bloed. In de afbeelding
is te zien dat het bloed mengt in de space of Disse. De hepatocyten nemen stoffen uit het bloed op
en scheiden dit uit in de gal. Het ‘gereinigde’ bloed wordt vervolgens via de centrale ader weer
afgevoerd.
Levercellen, er zijn meerdere soorten levercellen:
- Hepatocyten
- Kupffer cellen, zijn immuuncellen (macrofagen van de lever)
- Ito/stellate cells
- Bil educt cells (cholangiocytes)
Morfologische VS operationele units, rechts zijn 5 lobjes weergegeven en
daarin zijn de centrale ader (CV) en poortaders (PT) weergegeven. Wanneer je
een driehoek tussen 3 centrale aders neemt, noemen we dat een portal
lobule. In de toxicologie wordt het meest gebruik gemaakt van de ACINUS.
Hierin zijn 3 zone’s weergegeven en hoe hoger het getal, hoe verder de
metabole regio van de bloedtoevoer af ligt. Zone I ligt dus dicht bij de
, poortader en poortarterie. Zone 2 is vervolgens
intermediair en zone 3 ligt dicht bij de centrale vene. Het
is voor de toxicologie van belang hier onderscheid tussen
te maken, aangezien in zone 1 een veel hoger
zuurstofgehalte aangetroffen wordt dan in zone 3 (door
locatie arterie). Van 1 naar 3 wordt het dus steeds
aerober. Daarnaast is er ook een verdeling in metabole
enzymen. In zone I zitten met name de enzymen die
zuurstof aankoppelen voor detoxificatie (fase 1) en in
zone 3 zitten met de cytochroom P450’s die
verantwoordelijk zijn voor de conjugatie. In zone 3 zitten dus veel meer metabole enzymen. Daarbij
zit in zone 1 veel meer GSH (glutathione) dan in zone 3.
Schade, de gevolgen van schade kunnen per zone of locatie verschillen:
- Zone 1 hepatocyten, nemen ijzer op en binden dit aan ferritine. Bij hoge [Fe] is er niet
genoeg ferritine en zal schade optreden in deze cellen. Dit is met name te zien in zone 1
doordat daar veel zuurstof aanwezig is en ijzer dan geoxideerd zal worden (Fe2+→Fe3+).
- Zone 3 hepatocyten, stoffen zoals tetrachloride (CCl4) moeten gebioactiveerd worden en
aangezien in zone 3 veel P450 aanwezig is, kan hier bio-activatie optreden waardoor lokale
schade ontstaat.
- Galweg cellen (bile duct cells), zijn een beetje te vergelijken met de nier tubulaire cellen. Ze
bevatten namelijk transporters en kunnen schade oplopen door het actieve transport de
cellen in.
- Sinusoïde endotheel, ligt over de hepatocyten heen en stoffen worden door dit endotheel
heen gefiltreerd voordat ze bij de hepatocyten aankomen. Ze zijn dus erg gevoelig voor
stoffen die op kunnen hopen.
- Kupffer cellen, kunnen ook actief stoffen opnemen en activeren, waardoor ze schade op
kunnen lopen.
- Stellate cellen, zijn betrokken bij de collageenvorming in de lever en wanneer deze cellen
worden geactiveerd krijg je extra collageenafzetting (fibrose). Dit kan komen door ethanol.
Tetrachloride (CCl4), deze stof moet gemetaboliseerd
worden om schadelijk te kunnen zijn. Het cyp2 enzym
(cytochroom enzym) is betrokken bij deze bio-activatie
en een onderzoek met cyp2 KO heeft dit bevestigd. Bij
deze KO muis was de schade significant minder. De
schade kan afgelezen worden aan de
serumconcentratie alanine aminotransferase,
aangezien een verhoogde concentratie hiervan een
indicatie is voor leverschade. Doktoren zullen de
concentratie van dit enzym dan ook meten bij een
onderzoek waar ze willen testen op leverschade. Rechts
is het schadelijke effect van CCl4 te zien in een
afbeelding. Rondom de centrale vene is de
hepatocytstructuur anders.
Gal, de vorming van gal is een belangrijk component van de lever. De functie van galzouten is om als
detergent te dienen voor vetdeeltjes uit het voedsel. Vetzuren, monoglyceriden, cholesterol en
vetoplosbare vitaminen (A, D, E & K) worden door de gal opgenomen. Als we geen gal zouden
produceren, zouden we deze vitaminen dus niet op kunnen nemen. Galzouten worden gevormd
vanuit cholesterol, hierbij zijn enzymen van het cytochroom P450 systeem (CYP450) betrokken. Maar
liefst 94% van de gal wordt teruggewonnen en dus niet uitgescheiden. Gal is ook van belang bij de
secretie van (vetoplosbare) toxische stoffen die dan middels de feces uitgescheiden worden. Stoffen
die zelfs na metabolisme dus nog lipofiel zijn, kunnen de middels de gal uitgescheiden worden.
