HCO3a, toxicokinetica (hfst 5)
Toxicokinetiek, is hoe een stof zich door het lichaam verplaatst en waar het dan uiteindelijk
terechtkomt. Een bepaalde stof zou misschien wel heel gevaarlijk kunnen zijn, maar als je hem
meteen weer uitscheidt is het niet zo van belang. Daarnaast is het mogelijk dat een stof zijn
doelwitorgaan niet bereikt. Zo bevatten de hersenen bijvoorbeeld een bloed-hersen barrière. De
wetenschap die zich bezighoudt met de verplaatsing van toxicanten door het lichaam wordt voor
geneesmiddelen ook wel pharmacokinetics genoemd of in het geheel biokinetiek.
Toxicologische risico beoordeling, is afhankelijk van zowel intrinsieke toxiciteit van de stof, ook wel
potentie (hazard characterization) en van de mate van blootstelling. Zie HCO2 hiervoor.
Blootstelling, als we kijken naar de kinetiek, kijken we naar de blootstelling. Deze bestaat uit twee
dingen: externe en interne blootstelling. De externe blootstelling is bijvoorbeeld de hoeveelheid
toxische stof in je drinkwater en de interne blootstelling is waar het naartoe gaat als je het eenmaal
binnen hebt gekregen. Hierbij is het van belang of de stof zijn doelorgaan bereikt of niet.
Hg, kwik is erg giftig doordat het signaaltransductie in de hersenen verstoort. Toch hoeven ouders
zich geen zorgen te maken als hun kind kwikbolletjes heeft binnengekregen. Dat komt doordat het
wel giftig is als je het inademt (kwikdampen). In dat geval spreek je van organisch kwik, terwijl
metalisch kwik niet giftig is. Je neemt er (bijna) niks van op wanneer het in het maagdarmstelsel
aanwezig is. Toxicokinetiek, hetgeen dat het lichaam doet met de stof, is hierbij dus erg belangrijk.
Toxicodynamiek, is hetgeen dat een toxische stof met je lichaam doet. Zo inhibeert organisch kwik
signaaltransductie tussen neuronen.
ADME, is een afkorting die veel gebruikt wordt in de toxicokinetiek. Het staat voor absorptie,
distributie, metabolisme en excretie. Eerst moet een stof opgenomen worden wat via meerdere
routes kan en vervolgens wordt het door het lichaam verdeeld. Dit gebeurt meestal via het bloed of
lymfe. Als toxische stoffen de lever bereiken, kunnen ze gemetaboliseerd worden. Al gebeurt dit
soms ook in de maag of darmen zelf. Na metabolisme komt een stof meestal bij het doelorgaan en
tot slot wordt het uitgescheiden.
Minamata disaster, een plastic fabriek loosde zijn afval, waaronder kwik, in het water. De element
vorm van kwik, Hg, wordt amper opgenomen door het gastro-intestinale systeem (GI), kruist niet de
bloed-hersen barrière en heeft een hele lage toxiciteit. Inorganisch kwik, Hg+ & Hg2+, wordt al een
beetje opgenomen door het GI, doorkruist nog steeds niet de hersenbarrière maar is al wel
middelmatig toxisch. Vissen namen deze vorm van kwik op en metaboliseerde dit tot hele kleine
hoeveelheden organisch kwik, CH3Hg+. Vissers aten deze vissen en werden zo vergiftigd door een
vorm van kwik die wel goed opgenomen werd door het GI, door de bloed-hersen barrière kon en
extreem toxisch was. In deze tijd zijn veel misvormde kinderen geboren, doordat hun moeder giftige
vissen at tijdens de zwangerschap.
Toxicant dispostion, rechts is in een grote
afbeelding te zien hoe een stof binnen kan
komen en vervolgens over het lichaam
verdeeld kan worden. Zo is ze zien dat het
via je eten, de lucht of contact met de
huid binnen kan komen. Als het dan
vervolgens in het bloed of lymfe
terechtkomt, kan het door het hele
lichaam verdeeld worden.
Absorptieroutes, zoals in de afbeelding te
zien is, zijn er dus meerdere
absorptieroutes:
- Maagdarmstelsel (ingestion), de meeste toxische stoffen krijg we via ons GI binnen.
- Inhalatie, vluchtige stoffen krijgen we via onze longen binnen.
- Dermaal, er zijn ook toxische stoffen die via de huid binnen kunnen dringen.
, - Andere routes, als we aan farmacologie denken, zijn er nog andere routes waarmee
bijvoorbeeld medicijnen toegediend worden: intraveneus (iv), intramusculair (im), subcutaan
(sc), rectaal en intrathecal (ruggengraat).
Xenobiotics, is een benaming voor lichaamsvreemde stoffen. De 3 routes waarmee we deze normaal
gesproken binnenkrijgen zijn oraal, inhalatie en dermaal.
Membranen, bij de 3 gankelijke routes van blootstelling moet de toxische stof een laag over om ons
lichaam binnen te treden.
- Long epitheel, is heel dun en stoffen worden hierdoor makkelijk opgenomen.
- Huid, bestaat uit een hele dikke laag (dode) cellen en opname middels de huid gaat dan ook
vrij moeilijk.
- Darmepitheel, zitten qua dikte tussen bovenstaande in, maar bevat veel transporters.
Transport, een stof kan een membraan doorkruizen op meerdere manieren:
- Passieve diffusie, hierbij gaat de stof door de lipidelaag heen. Stoffen die een lading hebben
zijn hiertoe niet in staat. De stof moet dus een affiniteit hebben voor de lipidelaag.
- Filtratie, is ook een vorm van passief transport waarbij kleine (geladen) deeltjes, zoals ionen,
door waterporiën het membraan oversteken.
- Gefaciliteerde diffusie, grote stoffen die niet door het membraan kunnen, kunnen via een
eiwit (transporter) naar binnen. Ook dit is passief.
- Actief transport, gaat tegen het gradiënt in. Hierbij wordt ATP verbruikt.
- Endocytose, is het transport van deeltjes over het membraan heen. Bij luchtvervuiling
worden roetdeeltjes bijvoorbeeld middels endocytose opgenomen. Bij fagocytose worden
vaste deeltjes opgenomen en bij pinocytose druppeltjes.
Wet van Fick, voor passief transport geldt Fick’s law waarbij de snelheid van diffusie afhankelijk is
[𝐾𝐴(𝐶2−𝐶1)]
van: . De snelheid is dus afhankelijk van het concentratiegradiënt (C1-C2), van het
𝑑
oppervlak (A), van de diffusiecoëfficiënt (K) en van de dikte van de laag die overkruist wordt (d).
Michaelis-Menten kinetiek, komt aan te pas bij actief transport. Hierbij is de snelheid van transport
afhankelijk van de Km (affiniteit), [S] (de hoeveelheid substraat) en Vmax (de maximale snelheid). De
𝑑[𝑃] [𝑆]
formule die hierbij hoort is 𝑑𝑡
= 𝑉𝑚𝑎𝑥 𝐾 .
𝑚 +[𝑆]
Actief transport, wordt intensief onderzocht in de toxicologie, aangezien het een algemeen
detoxificerend mechanisme is. Deze vorm van transport is verzadigbaar en selectief. Daarnaast kan
het competitief geïnhibeerd worden. Twee stoffen die allebei als substraat dienen voor 1 transporter
kunnen elkaars transport remmen. Hierdoor kan ophoping van een toxische stof optreden wat
gevaarlijk kan zijn.
Lood, gaat op dezelfde transporters als ijzer zitten, waardoor het de ijzer huishouding verstoort. Dit
kan erg toxisch zijn.
Xenobiotische transporters, er bestaan heel veel transporters. Een paar van
de belangrijkste zijn:
- P-gp/MDR1, zorgt voor de actieve efflux van meerdere xenobiotica
uit de darm, hersenen, placenta en lever. MDR staat voor multi drug
resistance protein 1 en bij ontwikkeling van een medicijn moet dus
rekening gehouden worden met deze transporter.
- MRP2 & -3, zitten met name in de lever, maar ook in de darmen en
zorgen voor de efflux van glucoronide en glutathione conjugates (zie
HCO biotransformatie)
- BCRP, staat voor breast cancer resistance protein en zorgt voor
organisch anion efflux en sulfaat conjugaat efflux. Deze zit met name
in de darmen en zorgt ook voor actieve efflux van metabolieten.
- OCT, organic cation transporter, transporteert organische cationen, met name in de nieren.
Dit is meestal naar binnen gericht (influx).
- PEPT, peptide transporter, transporteert peptiden en peptide-achtige medicijnen
(antibiotica).
Toxicokinetiek, is hoe een stof zich door het lichaam verplaatst en waar het dan uiteindelijk
terechtkomt. Een bepaalde stof zou misschien wel heel gevaarlijk kunnen zijn, maar als je hem
meteen weer uitscheidt is het niet zo van belang. Daarnaast is het mogelijk dat een stof zijn
doelwitorgaan niet bereikt. Zo bevatten de hersenen bijvoorbeeld een bloed-hersen barrière. De
wetenschap die zich bezighoudt met de verplaatsing van toxicanten door het lichaam wordt voor
geneesmiddelen ook wel pharmacokinetics genoemd of in het geheel biokinetiek.
Toxicologische risico beoordeling, is afhankelijk van zowel intrinsieke toxiciteit van de stof, ook wel
potentie (hazard characterization) en van de mate van blootstelling. Zie HCO2 hiervoor.
Blootstelling, als we kijken naar de kinetiek, kijken we naar de blootstelling. Deze bestaat uit twee
dingen: externe en interne blootstelling. De externe blootstelling is bijvoorbeeld de hoeveelheid
toxische stof in je drinkwater en de interne blootstelling is waar het naartoe gaat als je het eenmaal
binnen hebt gekregen. Hierbij is het van belang of de stof zijn doelorgaan bereikt of niet.
Hg, kwik is erg giftig doordat het signaaltransductie in de hersenen verstoort. Toch hoeven ouders
zich geen zorgen te maken als hun kind kwikbolletjes heeft binnengekregen. Dat komt doordat het
wel giftig is als je het inademt (kwikdampen). In dat geval spreek je van organisch kwik, terwijl
metalisch kwik niet giftig is. Je neemt er (bijna) niks van op wanneer het in het maagdarmstelsel
aanwezig is. Toxicokinetiek, hetgeen dat het lichaam doet met de stof, is hierbij dus erg belangrijk.
Toxicodynamiek, is hetgeen dat een toxische stof met je lichaam doet. Zo inhibeert organisch kwik
signaaltransductie tussen neuronen.
ADME, is een afkorting die veel gebruikt wordt in de toxicokinetiek. Het staat voor absorptie,
distributie, metabolisme en excretie. Eerst moet een stof opgenomen worden wat via meerdere
routes kan en vervolgens wordt het door het lichaam verdeeld. Dit gebeurt meestal via het bloed of
lymfe. Als toxische stoffen de lever bereiken, kunnen ze gemetaboliseerd worden. Al gebeurt dit
soms ook in de maag of darmen zelf. Na metabolisme komt een stof meestal bij het doelorgaan en
tot slot wordt het uitgescheiden.
Minamata disaster, een plastic fabriek loosde zijn afval, waaronder kwik, in het water. De element
vorm van kwik, Hg, wordt amper opgenomen door het gastro-intestinale systeem (GI), kruist niet de
bloed-hersen barrière en heeft een hele lage toxiciteit. Inorganisch kwik, Hg+ & Hg2+, wordt al een
beetje opgenomen door het GI, doorkruist nog steeds niet de hersenbarrière maar is al wel
middelmatig toxisch. Vissen namen deze vorm van kwik op en metaboliseerde dit tot hele kleine
hoeveelheden organisch kwik, CH3Hg+. Vissers aten deze vissen en werden zo vergiftigd door een
vorm van kwik die wel goed opgenomen werd door het GI, door de bloed-hersen barrière kon en
extreem toxisch was. In deze tijd zijn veel misvormde kinderen geboren, doordat hun moeder giftige
vissen at tijdens de zwangerschap.
Toxicant dispostion, rechts is in een grote
afbeelding te zien hoe een stof binnen kan
komen en vervolgens over het lichaam
verdeeld kan worden. Zo is ze zien dat het
via je eten, de lucht of contact met de
huid binnen kan komen. Als het dan
vervolgens in het bloed of lymfe
terechtkomt, kan het door het hele
lichaam verdeeld worden.
Absorptieroutes, zoals in de afbeelding te
zien is, zijn er dus meerdere
absorptieroutes:
- Maagdarmstelsel (ingestion), de meeste toxische stoffen krijg we via ons GI binnen.
- Inhalatie, vluchtige stoffen krijgen we via onze longen binnen.
- Dermaal, er zijn ook toxische stoffen die via de huid binnen kunnen dringen.
, - Andere routes, als we aan farmacologie denken, zijn er nog andere routes waarmee
bijvoorbeeld medicijnen toegediend worden: intraveneus (iv), intramusculair (im), subcutaan
(sc), rectaal en intrathecal (ruggengraat).
Xenobiotics, is een benaming voor lichaamsvreemde stoffen. De 3 routes waarmee we deze normaal
gesproken binnenkrijgen zijn oraal, inhalatie en dermaal.
Membranen, bij de 3 gankelijke routes van blootstelling moet de toxische stof een laag over om ons
lichaam binnen te treden.
- Long epitheel, is heel dun en stoffen worden hierdoor makkelijk opgenomen.
- Huid, bestaat uit een hele dikke laag (dode) cellen en opname middels de huid gaat dan ook
vrij moeilijk.
- Darmepitheel, zitten qua dikte tussen bovenstaande in, maar bevat veel transporters.
Transport, een stof kan een membraan doorkruizen op meerdere manieren:
- Passieve diffusie, hierbij gaat de stof door de lipidelaag heen. Stoffen die een lading hebben
zijn hiertoe niet in staat. De stof moet dus een affiniteit hebben voor de lipidelaag.
- Filtratie, is ook een vorm van passief transport waarbij kleine (geladen) deeltjes, zoals ionen,
door waterporiën het membraan oversteken.
- Gefaciliteerde diffusie, grote stoffen die niet door het membraan kunnen, kunnen via een
eiwit (transporter) naar binnen. Ook dit is passief.
- Actief transport, gaat tegen het gradiënt in. Hierbij wordt ATP verbruikt.
- Endocytose, is het transport van deeltjes over het membraan heen. Bij luchtvervuiling
worden roetdeeltjes bijvoorbeeld middels endocytose opgenomen. Bij fagocytose worden
vaste deeltjes opgenomen en bij pinocytose druppeltjes.
Wet van Fick, voor passief transport geldt Fick’s law waarbij de snelheid van diffusie afhankelijk is
[𝐾𝐴(𝐶2−𝐶1)]
van: . De snelheid is dus afhankelijk van het concentratiegradiënt (C1-C2), van het
𝑑
oppervlak (A), van de diffusiecoëfficiënt (K) en van de dikte van de laag die overkruist wordt (d).
Michaelis-Menten kinetiek, komt aan te pas bij actief transport. Hierbij is de snelheid van transport
afhankelijk van de Km (affiniteit), [S] (de hoeveelheid substraat) en Vmax (de maximale snelheid). De
𝑑[𝑃] [𝑆]
formule die hierbij hoort is 𝑑𝑡
= 𝑉𝑚𝑎𝑥 𝐾 .
𝑚 +[𝑆]
Actief transport, wordt intensief onderzocht in de toxicologie, aangezien het een algemeen
detoxificerend mechanisme is. Deze vorm van transport is verzadigbaar en selectief. Daarnaast kan
het competitief geïnhibeerd worden. Twee stoffen die allebei als substraat dienen voor 1 transporter
kunnen elkaars transport remmen. Hierdoor kan ophoping van een toxische stof optreden wat
gevaarlijk kan zijn.
Lood, gaat op dezelfde transporters als ijzer zitten, waardoor het de ijzer huishouding verstoort. Dit
kan erg toxisch zijn.
Xenobiotische transporters, er bestaan heel veel transporters. Een paar van
de belangrijkste zijn:
- P-gp/MDR1, zorgt voor de actieve efflux van meerdere xenobiotica
uit de darm, hersenen, placenta en lever. MDR staat voor multi drug
resistance protein 1 en bij ontwikkeling van een medicijn moet dus
rekening gehouden worden met deze transporter.
- MRP2 & -3, zitten met name in de lever, maar ook in de darmen en
zorgen voor de efflux van glucoronide en glutathione conjugates (zie
HCO biotransformatie)
- BCRP, staat voor breast cancer resistance protein en zorgt voor
organisch anion efflux en sulfaat conjugaat efflux. Deze zit met name
in de darmen en zorgt ook voor actieve efflux van metabolieten.
- OCT, organic cation transporter, transporteert organische cationen, met name in de nieren.
Dit is meestal naar binnen gericht (influx).
- PEPT, peptide transporter, transporteert peptiden en peptide-achtige medicijnen
(antibiotica).
