Clip 5, cellular dysfunction and injury (hfst 3)
Stap 3, na delivery en interactie van de toxische stof met een targetdoelwit of de omgeving komt de
3e stap in het mechanisme van toxiciteit: cellulaire disfunctie en schade. De
functie van het doelwit molecuul is hierbij cruciaal voor het optredende effect.
Functie target molecuul, we onderscheiden twee rollen:
- Regulatie, een molecuul kan een regulerende functie hebben op het
niveau van DNA (genexpressie) of op opvolgende stappen. Deze
functies kunnen erg cel specifiek zijn en het toxische effect kan dus ook
erg specifiek zijn.
- Huishouding, je hebt zowel interne als externe huishouding en een
voorbeeld van interne huishouding is ATP productie. Elke cel heeft ATP
nodig en toxicanten die een effect hebben op de ATP productie kunnen
dus veel cellen aantasten. De ene cel heeft echter meer ATP nodig dan
de andere, waardoor die kwetsbaarder zal zijn.
Oxidatieve fosforilering, is het voornaamste proces
waardoor cellen ATP verkrijgen. Dit proces vindt plaats in
de mitochondria en links zijn een paar stappen
weergegeven, zoals de citroenzuur cyclus, elektronentransportketen (MET) en
ATP synthese door ATP synthase. Toxische stoffen kunnen op een van deze
processen een effect hebben door bijvoorbeeld een adduct te vormen met
eiwitten of DNA. Er zijn namelijk veel eiwitten betrokken bij het functioneren
van oxidatieve fosforilering en daarnaast is transcriptie van mitochondriaal DNA
ook van belang. Het kan ook dat een toxische stof effect heeft op een van de
substraten, bijvoorbeeld op de vetzuren. Door lipide peroxidatie zal minder
substraat beschikbaar zijn en is er minder acetyl CoA om de citroenzuur cyclus in te gaan en dus ATP
op te leveren. Daarnaast moet er ook voldoende zuurstof aanwezig zijn en onder hypoxia
omstandigheden zal dus ook minder ATP gevormd worden.
Calcium, je wilt geen hoge Ca2+ concentratie in je cellen, want dit kan een heleboel enzymen
activeren en daarmee dus ook allerlei processen (wat je liever niet wilt).
CaATPase, is een calcium pomp die ervoor zorgt dat de concentratie calcium in je cellen niet te hoog
wordt. Dit enzym heeft wel ATP nodig om goed te kunnen functioneren en wanneer toxische stoffen
een effect hebben op de oxidatieve fosforilering zoals hierboven beschreven is, kan dat ervoor
zorgen dat er niet meer genoeg ATP aangemaakt wordt om CaATPase te laten functioneren.
Membraanpotentiaal (∆𝜓𝑚 ), een lage [ATP] resulteert dus in een hoge [Ca2+]. Vervolgens zorgt een
intracellulair toenemende concentratie aan calcium ervoor dat Ca2+ de mitochondria ingaat. Dit
wordt aangedreven door het mitochondriale membraan potentiaal. Dit heeft als resultaat dat het
membraanpotentiaal afneemt en daardoor zal de ATP synthese ook afnemen. De concentratie ATP
neemt dan dus nog verder af, waardoor er nog meer calcium de cel in kan komen etcetera etcetera.
Self propagating process, hierboven is te lezen dat een afname in de
hoeveelheid ATP zorgt voor een toename aan calcium. Vervolgens
zorgt de toename aan calcium voor een verminderde ATP synthese,
waardoor er nog meer calcium de cel in kan komen. Hier is dus sprake
van een zelf-propagerend proces →.
Calcium & radicalen, zoals al vermeld, kan calcium allerlei enzymen activeren. Hierdoor kunnen o.a.
vrije radicalen ontstaan (reactive oxygen/nitrogen species). Een van de manieren waarop calcium de
concentratie ROS en RNS verhoogt, is doordat het enzymen uit de citroenzuur cyclus activeert,
waardoor meer elektronen aan de MET afgegeven worden. De mitochondria functioneren echter niet
goed, waardoor de elektronen niet gebruikt kunnen worden om ATP te genereren. In plaats daarvan
krijg je vrije elektronen en dus vrije radicalen. Enzym stimulatie door Ca2+ resulteert dus in een
verhoogde activiteit van de citroenzuur cyclus enzymen, waardoor meer elektronen naar de MET
Stap 3, na delivery en interactie van de toxische stof met een targetdoelwit of de omgeving komt de
3e stap in het mechanisme van toxiciteit: cellulaire disfunctie en schade. De
functie van het doelwit molecuul is hierbij cruciaal voor het optredende effect.
Functie target molecuul, we onderscheiden twee rollen:
- Regulatie, een molecuul kan een regulerende functie hebben op het
niveau van DNA (genexpressie) of op opvolgende stappen. Deze
functies kunnen erg cel specifiek zijn en het toxische effect kan dus ook
erg specifiek zijn.
- Huishouding, je hebt zowel interne als externe huishouding en een
voorbeeld van interne huishouding is ATP productie. Elke cel heeft ATP
nodig en toxicanten die een effect hebben op de ATP productie kunnen
dus veel cellen aantasten. De ene cel heeft echter meer ATP nodig dan
de andere, waardoor die kwetsbaarder zal zijn.
Oxidatieve fosforilering, is het voornaamste proces
waardoor cellen ATP verkrijgen. Dit proces vindt plaats in
de mitochondria en links zijn een paar stappen
weergegeven, zoals de citroenzuur cyclus, elektronentransportketen (MET) en
ATP synthese door ATP synthase. Toxische stoffen kunnen op een van deze
processen een effect hebben door bijvoorbeeld een adduct te vormen met
eiwitten of DNA. Er zijn namelijk veel eiwitten betrokken bij het functioneren
van oxidatieve fosforilering en daarnaast is transcriptie van mitochondriaal DNA
ook van belang. Het kan ook dat een toxische stof effect heeft op een van de
substraten, bijvoorbeeld op de vetzuren. Door lipide peroxidatie zal minder
substraat beschikbaar zijn en is er minder acetyl CoA om de citroenzuur cyclus in te gaan en dus ATP
op te leveren. Daarnaast moet er ook voldoende zuurstof aanwezig zijn en onder hypoxia
omstandigheden zal dus ook minder ATP gevormd worden.
Calcium, je wilt geen hoge Ca2+ concentratie in je cellen, want dit kan een heleboel enzymen
activeren en daarmee dus ook allerlei processen (wat je liever niet wilt).
CaATPase, is een calcium pomp die ervoor zorgt dat de concentratie calcium in je cellen niet te hoog
wordt. Dit enzym heeft wel ATP nodig om goed te kunnen functioneren en wanneer toxische stoffen
een effect hebben op de oxidatieve fosforilering zoals hierboven beschreven is, kan dat ervoor
zorgen dat er niet meer genoeg ATP aangemaakt wordt om CaATPase te laten functioneren.
Membraanpotentiaal (∆𝜓𝑚 ), een lage [ATP] resulteert dus in een hoge [Ca2+]. Vervolgens zorgt een
intracellulair toenemende concentratie aan calcium ervoor dat Ca2+ de mitochondria ingaat. Dit
wordt aangedreven door het mitochondriale membraan potentiaal. Dit heeft als resultaat dat het
membraanpotentiaal afneemt en daardoor zal de ATP synthese ook afnemen. De concentratie ATP
neemt dan dus nog verder af, waardoor er nog meer calcium de cel in kan komen etcetera etcetera.
Self propagating process, hierboven is te lezen dat een afname in de
hoeveelheid ATP zorgt voor een toename aan calcium. Vervolgens
zorgt de toename aan calcium voor een verminderde ATP synthese,
waardoor er nog meer calcium de cel in kan komen. Hier is dus sprake
van een zelf-propagerend proces →.
Calcium & radicalen, zoals al vermeld, kan calcium allerlei enzymen activeren. Hierdoor kunnen o.a.
vrije radicalen ontstaan (reactive oxygen/nitrogen species). Een van de manieren waarop calcium de
concentratie ROS en RNS verhoogt, is doordat het enzymen uit de citroenzuur cyclus activeert,
waardoor meer elektronen aan de MET afgegeven worden. De mitochondria functioneren echter niet
goed, waardoor de elektronen niet gebruikt kunnen worden om ATP te genereren. In plaats daarvan
krijg je vrije elektronen en dus vrije radicalen. Enzym stimulatie door Ca2+ resulteert dus in een
verhoogde activiteit van de citroenzuur cyclus enzymen, waardoor meer elektronen naar de MET
