Moleculaire celbiologie
College - Colorectaal carcinoom
Epidemiologie
Colorectaal carinoom is de vierde belangrijkste mortaliteit en de derde meest voorkomende.
Vooral in de Westerse wereld door:
• Veel vet
• Weinig vezels
• Rood vlees
Per jaar komen er ongeveer 14.000 met een nieuw gediagnosticeerd coloncarcinoom. Iedereen heeft
in zijn leven dus 6-7% (borstkanker 12-13%) kans op het ontwikkelen van een coloncarcinoom.
Bij ongeveer 10-20% is er een duidelijke erfelijke factor. Ongeveer 80-90% van de tumoren is dus
sporadisch (combinatie genetische kwetsbaarheid & levensstijl).
143
,Pathogenese
Vogelstein model.
Verstoorde histologie
Bloemkoolachtig
Voorstadium Nog wel benigne → Dysplasie → Maligne: invasief
Verschillende genen zijn betrokken bij dit proces.
1. Voorstadium: mutatie APC gen
2. Adenoom: na APC een mutatie K-RAS gen
3. Carcinoom: nog een derde mutatie in p53 en SMADs
Macroscopisch is dit ook te zien en op basis hiervan worden de tumoren gestadieerd.
Er zijn bepaalde pathways aangedaan.
144
,• Als APC bijvoorbeeld wordt aangedaan, zal de WNT pathway verstoord geraakt → verhoogde
proliferatie (door bv EGFR).
• Apoptose geraakt verstoord
• CDK’s stijgen → meer proliferatie
• Overlevingssignalen ↑
Op het einde van de rit is te zien dat cellen invasief gaan worden. Invasiviteit is een mate voor
maligniteit. Invasiviteit betekent dat er expressie van MMP’s is om door het basaal membraan te gaan.
Je moet ook de celadhesie moleculen downreguleren, motiliteit moet verhoogd worden (ze moeten
bewegen om te migreren),… Dit wordt EMT promotion genoemd: epithelial-mesenchymal transition.
Je hebt dus voorstadia die resulteren in een carcinoom met metastase. Dit gaat gepaard met
genetische veranderingen/mutaties.
145
, Wnt signalling: APC
APC speelt een belangrijke rol in de wnt signalling pathway.
Beta-catenin wordt in toon gehouden
door en complex. Als dit wordt
gefosforyleerd, zal het ubiquitineren en
degraderen. Als er geen ligand is, is de
spiegel van beta-catenine dus laag. Als er
een ligand bindt (wnt) een de receptor
(LRP), valt het complex uit elkaar. Beta-
catenine wordt niet meer gefosforyleerd
→ geen ubiquitine & degradatie →
spiegels zijn hoog. Het dient als regulator
van genexpressie. Target genen worden
geactiveerd wat leidt tot proliferatie van
de cel. Verder speelt het een rol bij
celadhesie: hoe meer beta-catenine, hoe
beter cellen aan elkaar blijven vastzitten.
• Als APC gemuteerd geraakt (wat in het complex zit) →
geen fosforylatie → hoge spiegels van beta-catenine →
proliferatie & betere celadhesie (cellen hopen op en
daardoor krijg je de bloemkool achtige uitgroei).
• Beta-catenine kan ook stijgen als de transscriptiefactor
gemuteerd is; mutatie zit dan niet in APC maar in beta-
catenine zelf = super beta-catenine. Dit komt minder
vaak voor dan APC mutatie.
146
College - Colorectaal carcinoom
Epidemiologie
Colorectaal carinoom is de vierde belangrijkste mortaliteit en de derde meest voorkomende.
Vooral in de Westerse wereld door:
• Veel vet
• Weinig vezels
• Rood vlees
Per jaar komen er ongeveer 14.000 met een nieuw gediagnosticeerd coloncarcinoom. Iedereen heeft
in zijn leven dus 6-7% (borstkanker 12-13%) kans op het ontwikkelen van een coloncarcinoom.
Bij ongeveer 10-20% is er een duidelijke erfelijke factor. Ongeveer 80-90% van de tumoren is dus
sporadisch (combinatie genetische kwetsbaarheid & levensstijl).
143
,Pathogenese
Vogelstein model.
Verstoorde histologie
Bloemkoolachtig
Voorstadium Nog wel benigne → Dysplasie → Maligne: invasief
Verschillende genen zijn betrokken bij dit proces.
1. Voorstadium: mutatie APC gen
2. Adenoom: na APC een mutatie K-RAS gen
3. Carcinoom: nog een derde mutatie in p53 en SMADs
Macroscopisch is dit ook te zien en op basis hiervan worden de tumoren gestadieerd.
Er zijn bepaalde pathways aangedaan.
144
,• Als APC bijvoorbeeld wordt aangedaan, zal de WNT pathway verstoord geraakt → verhoogde
proliferatie (door bv EGFR).
• Apoptose geraakt verstoord
• CDK’s stijgen → meer proliferatie
• Overlevingssignalen ↑
Op het einde van de rit is te zien dat cellen invasief gaan worden. Invasiviteit is een mate voor
maligniteit. Invasiviteit betekent dat er expressie van MMP’s is om door het basaal membraan te gaan.
Je moet ook de celadhesie moleculen downreguleren, motiliteit moet verhoogd worden (ze moeten
bewegen om te migreren),… Dit wordt EMT promotion genoemd: epithelial-mesenchymal transition.
Je hebt dus voorstadia die resulteren in een carcinoom met metastase. Dit gaat gepaard met
genetische veranderingen/mutaties.
145
, Wnt signalling: APC
APC speelt een belangrijke rol in de wnt signalling pathway.
Beta-catenin wordt in toon gehouden
door en complex. Als dit wordt
gefosforyleerd, zal het ubiquitineren en
degraderen. Als er geen ligand is, is de
spiegel van beta-catenine dus laag. Als er
een ligand bindt (wnt) een de receptor
(LRP), valt het complex uit elkaar. Beta-
catenine wordt niet meer gefosforyleerd
→ geen ubiquitine & degradatie →
spiegels zijn hoog. Het dient als regulator
van genexpressie. Target genen worden
geactiveerd wat leidt tot proliferatie van
de cel. Verder speelt het een rol bij
celadhesie: hoe meer beta-catenine, hoe
beter cellen aan elkaar blijven vastzitten.
• Als APC gemuteerd geraakt (wat in het complex zit) →
geen fosforylatie → hoge spiegels van beta-catenine →
proliferatie & betere celadhesie (cellen hopen op en
daardoor krijg je de bloemkool achtige uitgroei).
• Beta-catenine kan ook stijgen als de transscriptiefactor
gemuteerd is; mutatie zit dan niet in APC maar in beta-
catenine zelf = super beta-catenine. Dit komt minder
vaak voor dan APC mutatie.
146
