Samenvatting blok 6. Groei en ontwikkeling
Hoorcollege 1. Syndroom van Down
Klinisch beeld
Klinische symptomen: grote tong, brede neusrug, ogen die beetje schuin omhoog gericht zijn, lage
spierspanning, meer dan gemiddelde ruimte tussen eerste en tweede teen en kleine oortjes. Soms
kunnen etniciteit en leeftijd herkenning moeilijk maken. Toch worden vrijwel alle kinderen binnen
een jaar gediagnosticeerd, waarvan 70% al op dag van geboorte.
Diagnostiek
Karyotypering syndroom van Down:
- 95%: losse trisomie
o Meestal via eicel extra chromosoom 21
o Niet-erfelijke vorm; dus kans op kind bij volgende zwangerschap met syndroom van
Down is heel klein
o Risicofactor: leeftijd moeder
- 3-4%: translocatie
o Vaak translocatie met chromosoom 14
o Erfelijke vorm; ouders kunnen drager zijn (prenatale diagnostiek)
- < 0,5%: mozaïek syndroom = niet in alle cellen is sprake van trisomie 21. Diagnostiek is dan
urinediagnostiek of huidbiopt. Symptomen zijn afhankelijk van verdeling van afwijkende
cellen over organen. De ernst varieert: normale ontwikkeling tot volledig beeld syndroom
van Down.
Verdere diagnostiek:
- Karyotypering
- Fluorescense in situ hybridization (FISH):
o Gemarkeerd stuk specifiek DNA wordt in kern gespoten, wat op complementaire
deel van eigen DNA gaat zitten. Dit wordt herkend met fluorescentiemicroscoop.
Hiermee is te zien hoe vaak dit DNA aanwezig is en of er sprake is van translocatie.
o In interfase van celcyclus: chromosomen zijn dan niet gecondenseerd en dus niet los
van elkaar te herkennen onder microscoop
- Non-invasive prenatal diagnosis (NIPD):
o Bestudering maternale bloed op foetaal DNA; normale verdeling van aantal
chromosomen. Dit wordt aangeboden aan alle zwangere vrouwen in Nederland.
- Sneltest QF-PCR:
o Aantal van chromosoom 13, 18, 21 en geslachtschromosomen X en Y vastgesteld
Geboorte
Het syndroom van Down brengt geen bijzondere geboorterisico’s met zich mee. Complicaties kind:
- Verstandelijke handicap: elk kind met Downsyndroom (jongens > meisjes)
- 90%: slechthorendheid
- 30-40%: hartafwijking
- 10-18%: gastro-intestinale afwijkingen
- Strabismus, hypothyreoïdie en coeliakie
- Verhoogde kans op leukemie en tumoren als retinoblastoom, pancreas- en bottumoren
1
,Prognose
De overlevingskansen van kinderen met het Downsyndroom tot het 10 e levensjaar zijn de laatste
jaren toegenomen: 95%.
- Maatstaven voor ontwikkelen: speciale groeicurve en ontwikkelingen
- Onderwijs: vaak bij bijzonder onderwijs
- Levensverwachting: vaak rond de 70 jaar
- Vruchtbaarheid:
o Seksuele interesse en verliefdheid vergelijkbaar bij mensen zonder Downsyndroom
o Mannen zijn in principe onvruchtbaar
o Vrouwen zijn vruchtbaar, maar hebben verhoogde kans op kinderen met Down
- Latere leeftijd:
o Problemen met dagelijkse handelingen en cognitief functioneren
o Depressie of obsessief-compulsieve stoornis
o Ziekte van Alzheimer (45% van 60-70-jarigen): voorlopereiwit op chromosoom 21
Amyloïd Plaques: APP-gen
Zelfstudie 1. Chromosoomafwijkingen
Chromosomen
Chromosomen uit de metafase zijn het meest geschikt om te bekijken onder de microscoop, omdat
chromosomen dan het meest gecondenseerd zijn. Tijdens de celdeling zijn chromosomen allemaal in
tweevoud aanwezig. Beide chromosomen zitten dan in het centromeer vast aan elkaar. In deze
toestand worden de chromosomen elk een chromatide genoemd. Wanneer deze weer gescheiden
worden, worden ze weer (dochter)chromosomen genoemd.
Chromatine is de combinatie van DNA en de histoneiwitten waar het DNA omheen is gewonden.
Heterochromatische regio’s onderscheiden zich van de rest van het chromosoom doordat ze de
gehele celcyclus gecondenseerd blijven. Bovendien krijgen ze een andere kleuring dan de rest van
het chromosoom.
Diagnostische methodes
Ongebandeerd en gebandeerd:
- Ongebandeerde chromosomen worden van elkaar gescheiden volgens de plaats van het
centromeer en de lengte van de armen. De korte arm krijgt de letter p, de lange arm de letter
q. Het chromosoom voor het syndroom van Down is hiermee niet altijd te identificeren,
omdat er ook nog sprake kan zijn van mozaïcisme.
- Bandering is een methode om chromosomen te kleuren tijdens de metafase van de
kerndelen. Daarbij vertoont ieder chromosoom een specifiek bandenpatroon, waarmee ze
kunnen worden geclassificeerd. Er kan een karyogram worden gemaakt en eventuele
chromosoomafwijkingen kunnen worden vastgesteld. Een voordeel van bandering ten
opzichte van het gebruik van ongebandeerde chromosomen voor de diagnose van
chromosoomafwijkingen, is dat chromosomen beter van elkaar onderscheiden kunnen
worden. Met bandering kunnen ook erfelijke afwijkingen zonder verandering van lengte
worden opgespoord.
2
,FISH: fluorescence in situ hybridization
Dit wordt gebruikt om numerieke chromosoomafwijkingen op te sporen. Dit is een snelle
onderzoeksmethode, omdat de cellen worden bestudeerd in de interfase en daarom niet in deling
hoeven te worden gebracht. Bij FISH wordt gebruik gemaakt van gekloonde DNA-sequenties die een
fluorescerend label bevatten. Deze delen van het DNA kunnen zichtbaar worden gemaakt met een
fluorescentiemicroscoop.
Chromosoomafwijkingen
Terminologie
- Triploïdie: in de cel komt elk chromosoom drie keer voor (69). Dit is meestal niet
levensvatbaar: overlijden baby voor of vlak na geboorte. Het is de meest voorkomende
oorzaak van een miskraam in de eerste twee trimesters van de zwangerschap. De meest
voorkomende oorzaak is bevruchting van één eicel met twee spermacellen.
- Trisomie: één chromosoom is driemaal aanwezig (47). Trisomie 13, 18 en 21 zijn prenataal
niet letaal. Door het bestuderen van partiële trisomieën is ontdekt welk deel van
chromosoom 21 de Down syndrome critical region is.
- Mozaïcisme: in een individu is in een deel van de cellen een bepaalde chromosoomafwijking
aanwezig en in een deel van de cellen niet. Dit kan worden veroorzaakt door een extra
chromosoom dat er later bij is gekomen.
- Non-disjunctie: twee chromosoomhomologen gaan
naar dezelfde dochtercel, in plaats van dat ze losraken
en naar verschillende dochtercellen gaan. In 90-95%
van gevallen komt dit chromosoom van de moeder. Zo
ontstaat er monosomisch en trisomisch nageslacht.
o Eerste meiotische deling (75%): alle daarna
volgende cellen zijn afwijkend
o Tweede meiotische deling (25%): helft van
daarna volgende cellen zijn afwijkend
- Monosomie: een chromosoom is slechts eenmaal
aanwezig (van 21 is prenataal letaal).
Translocatie en inversie
- Translocatie: deel van chromosoom is verplaatst naar elders op dat chromosoom of naar een
ander chromosoom
- Inversie: volgorde van deel van het chromosoom is omgekeerd
Een individu met inversie of translocatie kan asymptomatisch zijn, omdat al het genetisch materiaal
nog aanwezig is. Het genetisch materiaal is enkel verplaatst naar een andere plek. Er kan overigens
alsnog een afwijkend fenotype bij het nageslacht ontstaan als het stuk op chromosoom is geplaatst
dat het kind niet heeft meegekregen van de ouder.
3
, Translocatie:
- Gebalanceerd: geen verloren genetisch materiaal. In een diploïde lichaamscel zijn dan 23
chromosomen aanwezig, maar er zijn er twee afwijkend.
o Aantal chromosomen, geslachtscombinatie, translocatie (betreffend chromosoom;
betreffend chromosoom) (band;band)
- Robersoniaans: alleen bij acrocentrische chromosomen (13, 14, 15, 21 en 22); centromeer
zit ver aan het uiteinde, waardoor deze chromosomen een dusdanige kleine q-arm hebben
dat deze vrijwel geen belangrijk DNA bevat. Door een fout koppelen de beide p-armen van
de twee chromosomen aan elkaar. De q-armen gaan verloren. Het fenotype is normaal, maar
deze mensen hebben maar 45 chromosomen. Het breekpunt ligt in het centromeer.
- Reciproque: er wordt een deel uitgewisseld tussen twee heterogene chromosomen. Iemand
heeft hier meestal geen symptomen van, maar is wel een drager voor partiële trisomie of
partiële monosomie. Het breekpunt ligt op korte of lange chromosoomarm.
Gebalanceerde translocatie:
- Als één van de ouders van een kind met het syndroom van
Down drager is van een gebalanceerde Robertsoniaanse
translocatie, heeft het kind 46 chromosomen maar kan
diegene toch het syndroom van Down hebben.
- Als iemand een gebalanceerde translocatiedrager is,
kunnen er zes verschillende soorten gameten kunnen
worden gevormd.
Reciproque: uitwisseling van stukje chromosoom
- Der: derivaat = afwijking in … (centromeer bepaalt welk
chromosoom)
- T: translocatie (laagste;hoogste) = gebalanceerd
- Rob: robersoniaanse
Mozaïcisme en Down
De variabiliteit in expressie van Down bij verschillende patiënten kan deels door mozaïcisme worden
verklaard. Echter kunnen patiënten die het syndroom van Down hebben en in alle cellen ook een
trisomie 21, weer erg verschillen in mate van uiting van de ziekte. Dit is hiermee dus niet te
verklaren.
Syndroom van Klinefelter
Bij het syndroom van Klinefelter is in somatische, niet-delende cellen naast de normale 23
chromosomenparen een extra X-geslachtschromosoom aanwezig: XXY. Er zijn dus in totaal 47
chromosomen. Er zijn dan 94 chromatiden tijdens de celdeling.
4
Hoorcollege 1. Syndroom van Down
Klinisch beeld
Klinische symptomen: grote tong, brede neusrug, ogen die beetje schuin omhoog gericht zijn, lage
spierspanning, meer dan gemiddelde ruimte tussen eerste en tweede teen en kleine oortjes. Soms
kunnen etniciteit en leeftijd herkenning moeilijk maken. Toch worden vrijwel alle kinderen binnen
een jaar gediagnosticeerd, waarvan 70% al op dag van geboorte.
Diagnostiek
Karyotypering syndroom van Down:
- 95%: losse trisomie
o Meestal via eicel extra chromosoom 21
o Niet-erfelijke vorm; dus kans op kind bij volgende zwangerschap met syndroom van
Down is heel klein
o Risicofactor: leeftijd moeder
- 3-4%: translocatie
o Vaak translocatie met chromosoom 14
o Erfelijke vorm; ouders kunnen drager zijn (prenatale diagnostiek)
- < 0,5%: mozaïek syndroom = niet in alle cellen is sprake van trisomie 21. Diagnostiek is dan
urinediagnostiek of huidbiopt. Symptomen zijn afhankelijk van verdeling van afwijkende
cellen over organen. De ernst varieert: normale ontwikkeling tot volledig beeld syndroom
van Down.
Verdere diagnostiek:
- Karyotypering
- Fluorescense in situ hybridization (FISH):
o Gemarkeerd stuk specifiek DNA wordt in kern gespoten, wat op complementaire
deel van eigen DNA gaat zitten. Dit wordt herkend met fluorescentiemicroscoop.
Hiermee is te zien hoe vaak dit DNA aanwezig is en of er sprake is van translocatie.
o In interfase van celcyclus: chromosomen zijn dan niet gecondenseerd en dus niet los
van elkaar te herkennen onder microscoop
- Non-invasive prenatal diagnosis (NIPD):
o Bestudering maternale bloed op foetaal DNA; normale verdeling van aantal
chromosomen. Dit wordt aangeboden aan alle zwangere vrouwen in Nederland.
- Sneltest QF-PCR:
o Aantal van chromosoom 13, 18, 21 en geslachtschromosomen X en Y vastgesteld
Geboorte
Het syndroom van Down brengt geen bijzondere geboorterisico’s met zich mee. Complicaties kind:
- Verstandelijke handicap: elk kind met Downsyndroom (jongens > meisjes)
- 90%: slechthorendheid
- 30-40%: hartafwijking
- 10-18%: gastro-intestinale afwijkingen
- Strabismus, hypothyreoïdie en coeliakie
- Verhoogde kans op leukemie en tumoren als retinoblastoom, pancreas- en bottumoren
1
,Prognose
De overlevingskansen van kinderen met het Downsyndroom tot het 10 e levensjaar zijn de laatste
jaren toegenomen: 95%.
- Maatstaven voor ontwikkelen: speciale groeicurve en ontwikkelingen
- Onderwijs: vaak bij bijzonder onderwijs
- Levensverwachting: vaak rond de 70 jaar
- Vruchtbaarheid:
o Seksuele interesse en verliefdheid vergelijkbaar bij mensen zonder Downsyndroom
o Mannen zijn in principe onvruchtbaar
o Vrouwen zijn vruchtbaar, maar hebben verhoogde kans op kinderen met Down
- Latere leeftijd:
o Problemen met dagelijkse handelingen en cognitief functioneren
o Depressie of obsessief-compulsieve stoornis
o Ziekte van Alzheimer (45% van 60-70-jarigen): voorlopereiwit op chromosoom 21
Amyloïd Plaques: APP-gen
Zelfstudie 1. Chromosoomafwijkingen
Chromosomen
Chromosomen uit de metafase zijn het meest geschikt om te bekijken onder de microscoop, omdat
chromosomen dan het meest gecondenseerd zijn. Tijdens de celdeling zijn chromosomen allemaal in
tweevoud aanwezig. Beide chromosomen zitten dan in het centromeer vast aan elkaar. In deze
toestand worden de chromosomen elk een chromatide genoemd. Wanneer deze weer gescheiden
worden, worden ze weer (dochter)chromosomen genoemd.
Chromatine is de combinatie van DNA en de histoneiwitten waar het DNA omheen is gewonden.
Heterochromatische regio’s onderscheiden zich van de rest van het chromosoom doordat ze de
gehele celcyclus gecondenseerd blijven. Bovendien krijgen ze een andere kleuring dan de rest van
het chromosoom.
Diagnostische methodes
Ongebandeerd en gebandeerd:
- Ongebandeerde chromosomen worden van elkaar gescheiden volgens de plaats van het
centromeer en de lengte van de armen. De korte arm krijgt de letter p, de lange arm de letter
q. Het chromosoom voor het syndroom van Down is hiermee niet altijd te identificeren,
omdat er ook nog sprake kan zijn van mozaïcisme.
- Bandering is een methode om chromosomen te kleuren tijdens de metafase van de
kerndelen. Daarbij vertoont ieder chromosoom een specifiek bandenpatroon, waarmee ze
kunnen worden geclassificeerd. Er kan een karyogram worden gemaakt en eventuele
chromosoomafwijkingen kunnen worden vastgesteld. Een voordeel van bandering ten
opzichte van het gebruik van ongebandeerde chromosomen voor de diagnose van
chromosoomafwijkingen, is dat chromosomen beter van elkaar onderscheiden kunnen
worden. Met bandering kunnen ook erfelijke afwijkingen zonder verandering van lengte
worden opgespoord.
2
,FISH: fluorescence in situ hybridization
Dit wordt gebruikt om numerieke chromosoomafwijkingen op te sporen. Dit is een snelle
onderzoeksmethode, omdat de cellen worden bestudeerd in de interfase en daarom niet in deling
hoeven te worden gebracht. Bij FISH wordt gebruik gemaakt van gekloonde DNA-sequenties die een
fluorescerend label bevatten. Deze delen van het DNA kunnen zichtbaar worden gemaakt met een
fluorescentiemicroscoop.
Chromosoomafwijkingen
Terminologie
- Triploïdie: in de cel komt elk chromosoom drie keer voor (69). Dit is meestal niet
levensvatbaar: overlijden baby voor of vlak na geboorte. Het is de meest voorkomende
oorzaak van een miskraam in de eerste twee trimesters van de zwangerschap. De meest
voorkomende oorzaak is bevruchting van één eicel met twee spermacellen.
- Trisomie: één chromosoom is driemaal aanwezig (47). Trisomie 13, 18 en 21 zijn prenataal
niet letaal. Door het bestuderen van partiële trisomieën is ontdekt welk deel van
chromosoom 21 de Down syndrome critical region is.
- Mozaïcisme: in een individu is in een deel van de cellen een bepaalde chromosoomafwijking
aanwezig en in een deel van de cellen niet. Dit kan worden veroorzaakt door een extra
chromosoom dat er later bij is gekomen.
- Non-disjunctie: twee chromosoomhomologen gaan
naar dezelfde dochtercel, in plaats van dat ze losraken
en naar verschillende dochtercellen gaan. In 90-95%
van gevallen komt dit chromosoom van de moeder. Zo
ontstaat er monosomisch en trisomisch nageslacht.
o Eerste meiotische deling (75%): alle daarna
volgende cellen zijn afwijkend
o Tweede meiotische deling (25%): helft van
daarna volgende cellen zijn afwijkend
- Monosomie: een chromosoom is slechts eenmaal
aanwezig (van 21 is prenataal letaal).
Translocatie en inversie
- Translocatie: deel van chromosoom is verplaatst naar elders op dat chromosoom of naar een
ander chromosoom
- Inversie: volgorde van deel van het chromosoom is omgekeerd
Een individu met inversie of translocatie kan asymptomatisch zijn, omdat al het genetisch materiaal
nog aanwezig is. Het genetisch materiaal is enkel verplaatst naar een andere plek. Er kan overigens
alsnog een afwijkend fenotype bij het nageslacht ontstaan als het stuk op chromosoom is geplaatst
dat het kind niet heeft meegekregen van de ouder.
3
, Translocatie:
- Gebalanceerd: geen verloren genetisch materiaal. In een diploïde lichaamscel zijn dan 23
chromosomen aanwezig, maar er zijn er twee afwijkend.
o Aantal chromosomen, geslachtscombinatie, translocatie (betreffend chromosoom;
betreffend chromosoom) (band;band)
- Robersoniaans: alleen bij acrocentrische chromosomen (13, 14, 15, 21 en 22); centromeer
zit ver aan het uiteinde, waardoor deze chromosomen een dusdanige kleine q-arm hebben
dat deze vrijwel geen belangrijk DNA bevat. Door een fout koppelen de beide p-armen van
de twee chromosomen aan elkaar. De q-armen gaan verloren. Het fenotype is normaal, maar
deze mensen hebben maar 45 chromosomen. Het breekpunt ligt in het centromeer.
- Reciproque: er wordt een deel uitgewisseld tussen twee heterogene chromosomen. Iemand
heeft hier meestal geen symptomen van, maar is wel een drager voor partiële trisomie of
partiële monosomie. Het breekpunt ligt op korte of lange chromosoomarm.
Gebalanceerde translocatie:
- Als één van de ouders van een kind met het syndroom van
Down drager is van een gebalanceerde Robertsoniaanse
translocatie, heeft het kind 46 chromosomen maar kan
diegene toch het syndroom van Down hebben.
- Als iemand een gebalanceerde translocatiedrager is,
kunnen er zes verschillende soorten gameten kunnen
worden gevormd.
Reciproque: uitwisseling van stukje chromosoom
- Der: derivaat = afwijking in … (centromeer bepaalt welk
chromosoom)
- T: translocatie (laagste;hoogste) = gebalanceerd
- Rob: robersoniaanse
Mozaïcisme en Down
De variabiliteit in expressie van Down bij verschillende patiënten kan deels door mozaïcisme worden
verklaard. Echter kunnen patiënten die het syndroom van Down hebben en in alle cellen ook een
trisomie 21, weer erg verschillen in mate van uiting van de ziekte. Dit is hiermee dus niet te
verklaren.
Syndroom van Klinefelter
Bij het syndroom van Klinefelter is in somatische, niet-delende cellen naast de normale 23
chromosomenparen een extra X-geslachtschromosoom aanwezig: XXY. Er zijn dus in totaal 47
chromosomen. Er zijn dan 94 chromatiden tijdens de celdeling.
4
