HCO17, selective sweep in chimpanzees: is SIV de dader?
SIV, simian immunodeficiency virus, is het HIV equivalent van apen.
MHC moleculen, ze zijn polymorf, polygeen en divers:
- Polymorf, sommige MHC loci vertonen een variatie op het populatie
niveau.
- Polygeen, je hebt klasse I en klasse II MHC moleculen.
- Divers, binnen elke klasse heb je weer meerdere soorten. Zo heb je
voor klasse I A, B en C.
MHC lineages, rechts zie je een fylogenetische boom waarin MHC moleculen
van de mens (geel), chimpansee (rood) en rhesus makaak (blauw) zijn
meegenomen. Opvallend is dat je niet 3 aparte clusters hebt van geel, rood
en blauw, maar dat een bepaald humaan gen soms meer gerelateerd is aan
chimpansee- of makaakgen dan aan andere humane MHC lineages. Veel
MHC polymorfismen en loci zijn dus ouder dan de soorten waarin ze
voorkomen. Deze MHC moleculen waren dus al vóór speciatie. Verder zijn de
sequenties niet compleet identiek en de vraag is of die kleine verschillen de
functie beïnvloeden.
Duplicaties, dat je meerder klasse I en klasse II MHC moleculen hebt, komt
door genduplicaties. In eerste instantie zijn de genen vrijwel gelijk, maar veranderingen zullen gaan
accumuleren en vervolgens kan er ook nog selectie op uitgevoerd worden. Hierdoor krijg je
uiteindelijk twee moleculen met verschillende functies. Zo zijn MHC-A en MHC-B in de mens
belangrijk om CD8+ T cellen te activeren bij infectie, maar is de C locus met name belangrijk voor NK
cel activatie. HLA-C speelt hierdoor een belangrijke rol bij implantatie van de foetus en bloedtoevoer.
De C locus kan trouwens ook CD8+ T cellen activeren.
MHC klasse I & II allotypen, beide zijn peptide receptoren. Klasse I presenteert
intracellulaire structuren en wanneer en cel geïnfecteerd raakt, zal die dus virale
eiwitten presenteren, waardoor het adaptieve immuunsysteem de cel kapot kan
maken. MHC klasse II presenteert juist extracellulaire peptiden. Voorbeelden van
extracellulaire infecties zijn de meeste bacteriën en parasieten. CD4+ T cellen
worden middels MHC II presentatie geactiveerd en kunnen vervolgens het verdere
adaptieve immuunsysteem activeren. Rechts is de peptide bindingsgroeve duidelijk
weergegeven en de meeste polymorfe aminozuur residuen worden hier
aangetroffen. De chemie van deze groeve bepaalt het repertoire aan eiwitten dat
gebonden kan worden.
MHC & ziektes, verschillende MHC allotypes/polymorfismen zijn gecorreleerd met
vatbaarheid (susceptibility) en resistentie voor bepaalde ziektes. Er zijn heel veel
associaties gevonden met auto-immuunziektes en relatief weinig met
infectieziekten. De selectieve druk op auto-immuunziekten is namelijk veel lager dan op
infectieziekten, doordat auto-immuunziekten vaak pas later in het leven ontwikkeld worden,
wanneer de reproductie al plaatsgevonden heeft, terwijl infectieziekten al vóór reproductie een
effect kunnen hebben. De mens is nu heel goed bestand tegen oude ziektes door deze selectie, maar
wanneer een nieuwe ziekte om de hoek komt kijken, moet de selectie nog beginnen en zijn we er dus
niet goed tegen bestand. Een voorbeeld hiervan is HIV.
Selectie, opereert altijd op een individu.
Evolutie, opereert op een populatie en kan resulteren in veranderingen in gen frequenties (en dus
ook polymorfismen).
Monomorf MHC, als je opzoekt welke diersoorten heel monomorf zijn in MHC en dus door een
enorme bottleneck zijn gegaan, zul je altijd de syrian hamster en cheetah tegenkomen. Deze dieren
zijn echter polymorf. Het idee dat ze monomorf zijn, is te danken aan onderzoek waarin sprake is van
een sampling fout. Het onderzoek dat ‘aantoont’ dat hamsters monomorf zijn, heeft namelijk enkel
, hamsters afkomstig van dezelfde dierenwinkel gebruikt. Onderzoekers hebben later hamsters uit hun
natuurlijke leefgebied gesampled en plotseling was het beestje hartstikke polymorf. Bij de cheetah is
dezelfde fout gemaakt. Voor het eerste onderzoek gebruikten ze cheetahs uit dierentuinen,
waardoor ze concludeerden dat het dier monomorf was. Later is data van wilde cheetahs getest en
ook de cheeta bleek een heel groot repertoire te hebben.
Fylogenie, rechts is een fylogenetische boom te zien met daarin
de mens, bonobo en chimpansee. Zo’n 250.000 jaar geleden is de
mens vanuit Afrika de verdere wereld ingetrokken. Je zou dan
ook verwachten dat de meeste HLA variatie in Afrika te vinden is
en dat is ook zo. In de andere continenten zie je wel zeker dat er
nieuwe allel/allotypes gevormd zijn (door recombinatie), maar de
grootste variatie zit in Afrika. De tak v/d mens en van de
chimpansee is 5 miljoen jaar geleden gescheiden en toch komt
98.7% van ons DNA nog overeen. Dat wil zeggen dat 98,7% van
onze nucleotiden sequenties overeenkomt. Wel is belangrijk om
ook mee te nemen dat er een 5% verschil is in inserties/deleties.
Er zijn dus hele stukken DNA die wel in de ene soort aanwezig
zijn, maar niet in de ander. In het immuun en reproductieve
systeem is echter sprake van goede conservatie.
mtRNA, links is een fylogenetisch boom te zien op basis van
mitochondriaal RNA. Dit wordt enkel via de moeder overgeërfd. De
takken liggen bij de mens heel dicht bij elkaar, terwijl ze in de 4
ondersoorten van de chimpansee (rechtsonder) ver uit elkaar liggen.
Dat wil zeggen dat bij de chimpansee sprake is van een grotere
genetische afstand. Op basis hiervan stelde een journalist dat Eva uit
Afrika kwam. Desondanks dat de genomische variatie in de mens
kleiner is dan die van de chimpansee is die alsnog heel groot en dat
kan niet door 1 vrouw gekomen zijn. Minstens 10.000-200.000
mensen zien hiervoor verantwoordelijk. De enige manier waarop je
het grote verschil in variatie uit kan leggen, is dat de chimpansee een
veel oudere soort is dan de mens.
De verschillen in inserties/deleties, mate van polymorfismen en
genexpressie & -regulatie hebben erin geresulteerd dat de mens en
chimpansee van elkaar verschillen wat betreft ‘disease susceptibility’.
HIV infectie chimpansee, wanneer chimpansees geïnfecteerd wordt met HIV, de humane versie dus,
ontwikkelen ze (bijna) nooit AIDS symptomen. In een onderzoek zijn 150 apen geïnfecteerd met
bloedmonsters van humane HIV patiënten en geen een van deze apen ervaarde na een bepaalde tijd
AIDS symptomen zoals de mens dat doet (bv. daling CD4+ T cellen). Chimpansees kunnen HIV dus op
een geweldige manier controleren, terwijl er maar een enkele mens is die dat ook kan. Er is maar één
report waarin een experimenteel geïnfecteerde chimpansee AIDS-like symptomen ontwikkelde. Deze
aap was geïnfecteerd met meerdere HIV strains en bij bloedafname van de betreffende aap bleek dat
het virusdeeltje een combinatie was geworden van de verschillende strains. Ze hebben dit virus later
in 3 andere apen gespoten en deze ontwikkelde ook AIDS. Chimpansees lijken dus relatief resistent
te zijn, maar zijn dat niet voor 100%.
Natuurlijke SIV besmetting, er zijn verhalen dat chimpansees in het wild ten onder kunnen gaan aan
een SIV infectie. Zwart-wit bewijs dat het voorkomt is er echter nog niet.
HIV, het is eigenlijk maar een heel klein virus (10kb). Het ‘slimme’ van dit virus is dat het bij elke
replicatie fouten maakt, waardoor het muteert en elke keer aan je immuunsysteem kan ontsnappen.
Je immuunsysteem is daardoor zo druk met het bestrijden van HIV dat het opportunistische infecties
‘over het hoofd ziet’. HIV patiënten sterven dan ook vaak niet aan HIV/AIDS zelf maar aan een
opportunistische infectie. Het zou dus eigenlijk beter zijn om een ‘lui’ immuunsysteem te hebben dat
HIV negeert.
SIV, simian immunodeficiency virus, is het HIV equivalent van apen.
MHC moleculen, ze zijn polymorf, polygeen en divers:
- Polymorf, sommige MHC loci vertonen een variatie op het populatie
niveau.
- Polygeen, je hebt klasse I en klasse II MHC moleculen.
- Divers, binnen elke klasse heb je weer meerdere soorten. Zo heb je
voor klasse I A, B en C.
MHC lineages, rechts zie je een fylogenetische boom waarin MHC moleculen
van de mens (geel), chimpansee (rood) en rhesus makaak (blauw) zijn
meegenomen. Opvallend is dat je niet 3 aparte clusters hebt van geel, rood
en blauw, maar dat een bepaald humaan gen soms meer gerelateerd is aan
chimpansee- of makaakgen dan aan andere humane MHC lineages. Veel
MHC polymorfismen en loci zijn dus ouder dan de soorten waarin ze
voorkomen. Deze MHC moleculen waren dus al vóór speciatie. Verder zijn de
sequenties niet compleet identiek en de vraag is of die kleine verschillen de
functie beïnvloeden.
Duplicaties, dat je meerder klasse I en klasse II MHC moleculen hebt, komt
door genduplicaties. In eerste instantie zijn de genen vrijwel gelijk, maar veranderingen zullen gaan
accumuleren en vervolgens kan er ook nog selectie op uitgevoerd worden. Hierdoor krijg je
uiteindelijk twee moleculen met verschillende functies. Zo zijn MHC-A en MHC-B in de mens
belangrijk om CD8+ T cellen te activeren bij infectie, maar is de C locus met name belangrijk voor NK
cel activatie. HLA-C speelt hierdoor een belangrijke rol bij implantatie van de foetus en bloedtoevoer.
De C locus kan trouwens ook CD8+ T cellen activeren.
MHC klasse I & II allotypen, beide zijn peptide receptoren. Klasse I presenteert
intracellulaire structuren en wanneer en cel geïnfecteerd raakt, zal die dus virale
eiwitten presenteren, waardoor het adaptieve immuunsysteem de cel kapot kan
maken. MHC klasse II presenteert juist extracellulaire peptiden. Voorbeelden van
extracellulaire infecties zijn de meeste bacteriën en parasieten. CD4+ T cellen
worden middels MHC II presentatie geactiveerd en kunnen vervolgens het verdere
adaptieve immuunsysteem activeren. Rechts is de peptide bindingsgroeve duidelijk
weergegeven en de meeste polymorfe aminozuur residuen worden hier
aangetroffen. De chemie van deze groeve bepaalt het repertoire aan eiwitten dat
gebonden kan worden.
MHC & ziektes, verschillende MHC allotypes/polymorfismen zijn gecorreleerd met
vatbaarheid (susceptibility) en resistentie voor bepaalde ziektes. Er zijn heel veel
associaties gevonden met auto-immuunziektes en relatief weinig met
infectieziekten. De selectieve druk op auto-immuunziekten is namelijk veel lager dan op
infectieziekten, doordat auto-immuunziekten vaak pas later in het leven ontwikkeld worden,
wanneer de reproductie al plaatsgevonden heeft, terwijl infectieziekten al vóór reproductie een
effect kunnen hebben. De mens is nu heel goed bestand tegen oude ziektes door deze selectie, maar
wanneer een nieuwe ziekte om de hoek komt kijken, moet de selectie nog beginnen en zijn we er dus
niet goed tegen bestand. Een voorbeeld hiervan is HIV.
Selectie, opereert altijd op een individu.
Evolutie, opereert op een populatie en kan resulteren in veranderingen in gen frequenties (en dus
ook polymorfismen).
Monomorf MHC, als je opzoekt welke diersoorten heel monomorf zijn in MHC en dus door een
enorme bottleneck zijn gegaan, zul je altijd de syrian hamster en cheetah tegenkomen. Deze dieren
zijn echter polymorf. Het idee dat ze monomorf zijn, is te danken aan onderzoek waarin sprake is van
een sampling fout. Het onderzoek dat ‘aantoont’ dat hamsters monomorf zijn, heeft namelijk enkel
, hamsters afkomstig van dezelfde dierenwinkel gebruikt. Onderzoekers hebben later hamsters uit hun
natuurlijke leefgebied gesampled en plotseling was het beestje hartstikke polymorf. Bij de cheetah is
dezelfde fout gemaakt. Voor het eerste onderzoek gebruikten ze cheetahs uit dierentuinen,
waardoor ze concludeerden dat het dier monomorf was. Later is data van wilde cheetahs getest en
ook de cheeta bleek een heel groot repertoire te hebben.
Fylogenie, rechts is een fylogenetische boom te zien met daarin
de mens, bonobo en chimpansee. Zo’n 250.000 jaar geleden is de
mens vanuit Afrika de verdere wereld ingetrokken. Je zou dan
ook verwachten dat de meeste HLA variatie in Afrika te vinden is
en dat is ook zo. In de andere continenten zie je wel zeker dat er
nieuwe allel/allotypes gevormd zijn (door recombinatie), maar de
grootste variatie zit in Afrika. De tak v/d mens en van de
chimpansee is 5 miljoen jaar geleden gescheiden en toch komt
98.7% van ons DNA nog overeen. Dat wil zeggen dat 98,7% van
onze nucleotiden sequenties overeenkomt. Wel is belangrijk om
ook mee te nemen dat er een 5% verschil is in inserties/deleties.
Er zijn dus hele stukken DNA die wel in de ene soort aanwezig
zijn, maar niet in de ander. In het immuun en reproductieve
systeem is echter sprake van goede conservatie.
mtRNA, links is een fylogenetisch boom te zien op basis van
mitochondriaal RNA. Dit wordt enkel via de moeder overgeërfd. De
takken liggen bij de mens heel dicht bij elkaar, terwijl ze in de 4
ondersoorten van de chimpansee (rechtsonder) ver uit elkaar liggen.
Dat wil zeggen dat bij de chimpansee sprake is van een grotere
genetische afstand. Op basis hiervan stelde een journalist dat Eva uit
Afrika kwam. Desondanks dat de genomische variatie in de mens
kleiner is dan die van de chimpansee is die alsnog heel groot en dat
kan niet door 1 vrouw gekomen zijn. Minstens 10.000-200.000
mensen zien hiervoor verantwoordelijk. De enige manier waarop je
het grote verschil in variatie uit kan leggen, is dat de chimpansee een
veel oudere soort is dan de mens.
De verschillen in inserties/deleties, mate van polymorfismen en
genexpressie & -regulatie hebben erin geresulteerd dat de mens en
chimpansee van elkaar verschillen wat betreft ‘disease susceptibility’.
HIV infectie chimpansee, wanneer chimpansees geïnfecteerd wordt met HIV, de humane versie dus,
ontwikkelen ze (bijna) nooit AIDS symptomen. In een onderzoek zijn 150 apen geïnfecteerd met
bloedmonsters van humane HIV patiënten en geen een van deze apen ervaarde na een bepaalde tijd
AIDS symptomen zoals de mens dat doet (bv. daling CD4+ T cellen). Chimpansees kunnen HIV dus op
een geweldige manier controleren, terwijl er maar een enkele mens is die dat ook kan. Er is maar één
report waarin een experimenteel geïnfecteerde chimpansee AIDS-like symptomen ontwikkelde. Deze
aap was geïnfecteerd met meerdere HIV strains en bij bloedafname van de betreffende aap bleek dat
het virusdeeltje een combinatie was geworden van de verschillende strains. Ze hebben dit virus later
in 3 andere apen gespoten en deze ontwikkelde ook AIDS. Chimpansees lijken dus relatief resistent
te zijn, maar zijn dat niet voor 100%.
Natuurlijke SIV besmetting, er zijn verhalen dat chimpansees in het wild ten onder kunnen gaan aan
een SIV infectie. Zwart-wit bewijs dat het voorkomt is er echter nog niet.
HIV, het is eigenlijk maar een heel klein virus (10kb). Het ‘slimme’ van dit virus is dat het bij elke
replicatie fouten maakt, waardoor het muteert en elke keer aan je immuunsysteem kan ontsnappen.
Je immuunsysteem is daardoor zo druk met het bestrijden van HIV dat het opportunistische infecties
‘over het hoofd ziet’. HIV patiënten sterven dan ook vaak niet aan HIV/AIDS zelf maar aan een
opportunistische infectie. Het zou dus eigenlijk beter zijn om een ‘lui’ immuunsysteem te hebben dat
HIV negeert.
