HCO16, co-evolutie en adaptieve immuniteit
NK cel debat, er is een debat gaande over de vraag of NK cellen tot het adaptieve of aangeboren
immuunsysteem behoren. In het boek staat ze innate zijn, maar er komen steeds meer aanwijzingen
bij die in de richting van het adaptieve systeem gaan. Dit college gaan we terug naar de origine van
de natural killer cells.
Co-evolutie innate & adaptive immunity, jawless
vertebraten hebben ook een adaptief
immuunsysteem, maar deze verschilt een beetje
van die van ons. Ze hebben 2 soorten adaptieve
cellen B- en T-like cellen. Ze hebben twee T-like
lineages: 1 die op onze αβ T cellen lijkt en een die
op onze γδ T cellen lijkt. Ze hebben allemaal
variabele receptoren, maar maken deze niet aan
middels VDJ recombinatie. Het zou kunnen dat het
innate immuunsysteem is gestopt met evolueren op
het moment dat de vertebraten een adaptief
immuunsysteem ontwikkelden. Een andere optie is
dat het innate immuunsysteem gewoon is doorgegaan met evolueren toen het adaptieve systeem
ontstond. Tot slot heb je nog het idee dat je een co-evolutie kan hebben van het aangeboren en
adaptieve systeem. Dit scenario is waarschijnlijk hetgeen dat plaatsgevonden heeft. NK cellen zijn
hier een goed voorbeeld zijn.
NK cellen, NK cellen behoren tot het innate immuunsysteem doordat ze heel snel
reageren i.t.t. B en T cellen. Verder hebben ze zowel niet-specifieke als specifieke
receptoren en dat maakt het weer verwarrend. Verder zitten ze vol met grote granules en
secreteren ze cytotoxische eiwitten (perforine en granzymen). Zo induceren ze apoptose
van virus geïnfecteerde en kankercellen. Dit doen ze door gaten te maken in de ‘slechte’
cellen met hun enzymen. Ook zorgen ze voor inflammation doordat ze o.a. cytokines
produceren.
Lineages, als je kijkt naar de afkomst van NK cellen
komen ze niet van dezelfde precursor als
macrofagen, neutrofielen etc. In plaats daarvan
behoren ze tot de lymphoid lineage. Ze delen hun
precursor in het beenmerg dus met B en T cellen.
Dit vertelt je ook al dat NK cellen niet puur tot het
aangeboren immuunsysteem behoren.
NK receptoren, ze bevatten dus specifieke receptoren, maar
deze komen niet tot stand zoals B en T cel receptoren middels
VDJ recombinatie.
NK circulatie, de vroege
ontwikkeling vindt plaats in het
beenmerg waarna ze in het bloed
circuleren en weefsels
binnentreden. Ook zijn ze
aanwezig in lymfevaten. Er zijn NK
cellen met weefselspecifieke
eigenschappen. Dan zijn de
effector en ontsteking capaciteiten
aangepast aan de omgeving.
NK doelwit, NK cellen moeten
gezonde cellen onderscheiden van
, ongezonde cellen. Voor dit onderscheid gebruiken ze MHC
moleculen wat goed aantoont dat er co-evolutie plaatsvindt
tussen het innate en adaptieve immuunsysteem. NK cellen
hebben zowel activerende als inhiberende receptoren. Deze
inhiberende receptoren herkennen MHC klasse I receptoren.
Deze receptor herkent niet zo zeer het peptide dat
gepresenteerd wordt door MHC, maar herkent juist de zijkant
van het MHC molecuul. Als een cel genoeg MHC I moleculen
bevat, zal dat in genoeg inhibitie van NK cellen resulteren en zal
de betreffende cel niet aangevallen worden. Als een cel
geïnfecteerd wordt door een virus zal het virus ervoor zorgen
dat MHC I downregulated wordt. Dit is een slimme zet, want dan
kunnen T cellen het virus niet waarnemen. Deze MHC inhibitie
door virussen kan op meerdere manieren uitgevoerd worden,
bijvoorbeeld door TAP inhibitie. NK cellen zullen virus
geïnfecteerde cellen juist herkennen door de downregulatie van
MHC I, doordat ze dan niet meer geïnhibeerd worden middels hun inhiberende receptor. Daarnaast
herkennen activerende receptoren stress gerelateerde eiwitten, waardoor ook nog activatie
plaatsvindt. Deze activerende receptoren zijn niet specifiek. Kankercellen downreguleren ook vaak
hun MHC I expressie, waardoor NK cellen ook kankercellen kunnen herkennen.
Soorten NK receptoren, rechts zijn de 2 klassen receptoren weergegeven:
- Immunoglobulin-like, worden ook wel killer immunoglobulin-like
receptors (KIRs) genoemd. Deze receptoren zijn vrij nieuwe vergeleken
met de lectine-achtige receptoren. Als we bijvoorbeeld naar de muis
kijken, vinden we geen homoloog van KIR, maar een functionele
homoloog. Qua sequentie komen ze totaal niet overeen, maar ze
hebben wel dezelfde functie. Deze receptoren zijn dus pas geëvolueerd
na de divergentie van muis en primaten. Deze receptoren liggen op
chromosoom 19.
- Lectin-like, deze receptoren zijn veel ouder en herkennen geen MHC,
maar stress moleculen, zoals heat shock eiwitten. De lectin-like
receptoren liggen op chromosoom 12.
Lectin-like receptoren, de CD94:NKG2 familie herkent een speciaal
monomorf HLA molecuul: HLA-E. Tijdens normale biosynthese worden de
leader sequenties van HLA-A, -B en -C gekliefd in het ER. Deze worden
vervolgens verder gekliefd tot kleinere peptiden die aan HLA-E kunnen
binden. Na deze binding kan HLA-E naar het celoppervlak waar het door de
inhiberende NK cel receptor CD94:NKG2 gebonden kan worden. Wanneer
de MHC productie verstoord is, zijn er niet genoeg peptiden voor HLA-E
om te binden en krijg je dus minder HLA-E aan het oppervlak waardoor NK
cellen niet geïnhibeerd zullen worden. Dit is dus een 2e controle voor MHC.
KIRs, deze herkennen MHC I moleculen en een klein deel van
het peptide dat ze presenteren. Het interessante aan KIRs is
dat ze polygeen en polymorf zijn, net zoals MHC moleculen.
Het is belangrijk dat KIRs polymorf zijn, want het molecuul
dat ze binden is ook polymorf. KIRs binden HLA-A, -B en -C.
NK cellen kunnen dus op 2 manieren waarnemen of er
genoeg MHC moleculen aanwezig zijn op een cel: CD94:NKG2
lectin-like receptor en KIRs.
KIR specificiteit, in tegenstelling tot wat het boek zegt,
kunnen KIRs erg specifiek zijn. Op de volgende pagina is een binding assay te zien van 3
verschillende inhiberende KIRs. In deze staafdiagram is weergegeven hoe ze aan
NK cel debat, er is een debat gaande over de vraag of NK cellen tot het adaptieve of aangeboren
immuunsysteem behoren. In het boek staat ze innate zijn, maar er komen steeds meer aanwijzingen
bij die in de richting van het adaptieve systeem gaan. Dit college gaan we terug naar de origine van
de natural killer cells.
Co-evolutie innate & adaptive immunity, jawless
vertebraten hebben ook een adaptief
immuunsysteem, maar deze verschilt een beetje
van die van ons. Ze hebben 2 soorten adaptieve
cellen B- en T-like cellen. Ze hebben twee T-like
lineages: 1 die op onze αβ T cellen lijkt en een die
op onze γδ T cellen lijkt. Ze hebben allemaal
variabele receptoren, maar maken deze niet aan
middels VDJ recombinatie. Het zou kunnen dat het
innate immuunsysteem is gestopt met evolueren op
het moment dat de vertebraten een adaptief
immuunsysteem ontwikkelden. Een andere optie is
dat het innate immuunsysteem gewoon is doorgegaan met evolueren toen het adaptieve systeem
ontstond. Tot slot heb je nog het idee dat je een co-evolutie kan hebben van het aangeboren en
adaptieve systeem. Dit scenario is waarschijnlijk hetgeen dat plaatsgevonden heeft. NK cellen zijn
hier een goed voorbeeld zijn.
NK cellen, NK cellen behoren tot het innate immuunsysteem doordat ze heel snel
reageren i.t.t. B en T cellen. Verder hebben ze zowel niet-specifieke als specifieke
receptoren en dat maakt het weer verwarrend. Verder zitten ze vol met grote granules en
secreteren ze cytotoxische eiwitten (perforine en granzymen). Zo induceren ze apoptose
van virus geïnfecteerde en kankercellen. Dit doen ze door gaten te maken in de ‘slechte’
cellen met hun enzymen. Ook zorgen ze voor inflammation doordat ze o.a. cytokines
produceren.
Lineages, als je kijkt naar de afkomst van NK cellen
komen ze niet van dezelfde precursor als
macrofagen, neutrofielen etc. In plaats daarvan
behoren ze tot de lymphoid lineage. Ze delen hun
precursor in het beenmerg dus met B en T cellen.
Dit vertelt je ook al dat NK cellen niet puur tot het
aangeboren immuunsysteem behoren.
NK receptoren, ze bevatten dus specifieke receptoren, maar
deze komen niet tot stand zoals B en T cel receptoren middels
VDJ recombinatie.
NK circulatie, de vroege
ontwikkeling vindt plaats in het
beenmerg waarna ze in het bloed
circuleren en weefsels
binnentreden. Ook zijn ze
aanwezig in lymfevaten. Er zijn NK
cellen met weefselspecifieke
eigenschappen. Dan zijn de
effector en ontsteking capaciteiten
aangepast aan de omgeving.
NK doelwit, NK cellen moeten
gezonde cellen onderscheiden van
, ongezonde cellen. Voor dit onderscheid gebruiken ze MHC
moleculen wat goed aantoont dat er co-evolutie plaatsvindt
tussen het innate en adaptieve immuunsysteem. NK cellen
hebben zowel activerende als inhiberende receptoren. Deze
inhiberende receptoren herkennen MHC klasse I receptoren.
Deze receptor herkent niet zo zeer het peptide dat
gepresenteerd wordt door MHC, maar herkent juist de zijkant
van het MHC molecuul. Als een cel genoeg MHC I moleculen
bevat, zal dat in genoeg inhibitie van NK cellen resulteren en zal
de betreffende cel niet aangevallen worden. Als een cel
geïnfecteerd wordt door een virus zal het virus ervoor zorgen
dat MHC I downregulated wordt. Dit is een slimme zet, want dan
kunnen T cellen het virus niet waarnemen. Deze MHC inhibitie
door virussen kan op meerdere manieren uitgevoerd worden,
bijvoorbeeld door TAP inhibitie. NK cellen zullen virus
geïnfecteerde cellen juist herkennen door de downregulatie van
MHC I, doordat ze dan niet meer geïnhibeerd worden middels hun inhiberende receptor. Daarnaast
herkennen activerende receptoren stress gerelateerde eiwitten, waardoor ook nog activatie
plaatsvindt. Deze activerende receptoren zijn niet specifiek. Kankercellen downreguleren ook vaak
hun MHC I expressie, waardoor NK cellen ook kankercellen kunnen herkennen.
Soorten NK receptoren, rechts zijn de 2 klassen receptoren weergegeven:
- Immunoglobulin-like, worden ook wel killer immunoglobulin-like
receptors (KIRs) genoemd. Deze receptoren zijn vrij nieuwe vergeleken
met de lectine-achtige receptoren. Als we bijvoorbeeld naar de muis
kijken, vinden we geen homoloog van KIR, maar een functionele
homoloog. Qua sequentie komen ze totaal niet overeen, maar ze
hebben wel dezelfde functie. Deze receptoren zijn dus pas geëvolueerd
na de divergentie van muis en primaten. Deze receptoren liggen op
chromosoom 19.
- Lectin-like, deze receptoren zijn veel ouder en herkennen geen MHC,
maar stress moleculen, zoals heat shock eiwitten. De lectin-like
receptoren liggen op chromosoom 12.
Lectin-like receptoren, de CD94:NKG2 familie herkent een speciaal
monomorf HLA molecuul: HLA-E. Tijdens normale biosynthese worden de
leader sequenties van HLA-A, -B en -C gekliefd in het ER. Deze worden
vervolgens verder gekliefd tot kleinere peptiden die aan HLA-E kunnen
binden. Na deze binding kan HLA-E naar het celoppervlak waar het door de
inhiberende NK cel receptor CD94:NKG2 gebonden kan worden. Wanneer
de MHC productie verstoord is, zijn er niet genoeg peptiden voor HLA-E
om te binden en krijg je dus minder HLA-E aan het oppervlak waardoor NK
cellen niet geïnhibeerd zullen worden. Dit is dus een 2e controle voor MHC.
KIRs, deze herkennen MHC I moleculen en een klein deel van
het peptide dat ze presenteren. Het interessante aan KIRs is
dat ze polygeen en polymorf zijn, net zoals MHC moleculen.
Het is belangrijk dat KIRs polymorf zijn, want het molecuul
dat ze binden is ook polymorf. KIRs binden HLA-A, -B en -C.
NK cellen kunnen dus op 2 manieren waarnemen of er
genoeg MHC moleculen aanwezig zijn op een cel: CD94:NKG2
lectin-like receptor en KIRs.
KIR specificiteit, in tegenstelling tot wat het boek zegt,
kunnen KIRs erg specifiek zijn. Op de volgende pagina is een binding assay te zien van 3
verschillende inhiberende KIRs. In deze staafdiagram is weergegeven hoe ze aan
