HCO14, MHC-HIV associaties
HIV infectie, heeft meerdere fases. Dit is rechts
weergegeven waarin het aantal RNA kopieën van
het virus in rood is weergegeven en het aantal
CD4 T cellen in het blauw. Voor de infectie
hebben HIV patiënten nog normale CD4 T cel
aantallen, maar zodra de infectie eenmaal op
gang is, neemt het aantal CD4 T cellen af. In de
primaire fase zie je dat het virus enorm in aantal
toeneemt, terwijl het aantal CD4 T cellen
afneemt. Na de primaire fase lijkt het virus
gecontroleerd te worden door het
immuunsysteem. De hoeveelheid viral load
wordt ook wel set point genoemd en deze kan
per persoon verschillen. Na de primaire infectie is er sprake van clinical latency waarin het lijkt of het
virus helemaal onder controle is en geen effect meer heeft op het lichaam. In de tussentijd neemt
het aantal CD4 T cellen echter langzaam af. Op een bepaald punt raken de CD4 T cel aantallen zo laag
dat de patiënt opportunistische ziektes ervaart, omdat het immuunsysteem niet meer goed
functioneert. Met de afname in CD4 T cel aantal gaat een toename in de viral load gepaard. Deze
laatste fase noemen we AIDS.
HIV progessors & controllers, mensen die met HIV geïnfecteerd raken, kunnen in 2 groepen
opgedeeld worden:
- Controllers, deze mensen gebruiken geen medicijnen, omdat hun immuunsysteem op
zichzelf in staat is het virus op een laag niveau te houden. Dit is helaas maar een klein
percentage van de totale groep HIV patiënten (5-10%). Sommige controllers leven al meer
dan 25 jaar met HIV en vertonen nog steeds geen teken van AIDS. De controllers zijn ook
weer in 2 groepen op te delen:
o Elite, deze controllers kunnen HIV heel goed controleren en hebben <50 kopieën/ml.
Je moet enorm gevoelige methodes gebruiken om virusdeeltjes in het bloed waar te
kunnen nemen. Maar 1% van alle controllers behoort tot de elite.
o Intermediate, deze controllers kunnen het virus op zichzelf controleren, maar het is
dan wel nog een vrij hoge hoeveelheid aanwezig (<2000 kopieën/ml).
De elite groep ontwikkeld nooit AIDS, terwijl de intermediate groep dat in enkele gevallen
wel doet. ART (antiretroviral therapy) wordt echter niet voorgesteld aan deze mensen.
- Progressors, deze groep is minder gelukkig en heeft een hele hoge set point voor HIV
(>10.000 kopieën/ml). Als deze mensen enkel hun immuunsysteem tegen het virus
gebruiken, blijft het dus in vrij grote hoeveelheden aanwezig. Hoe meer HIV er is, hoe meer
schade het aan kan richten. Er wordt dan ook gezegd dat je viral set point bepalend is voor
de snelheid waarmee je AIDS ontwikkeld. Als je set point namelijk heel laag is, nemen je CD4
T cellen minder snel af. De progressors kunnen we ook weer onderverdelen:
o Slow, zijn de ‘betere’ progressors die er meer dan 3 jaar over doen om AIDS te
ontwikkelen.
o Rapid, zijn de ongelukkige die binnen 2-3 jaar al AIDS ontwikkelen.
Deze mensen verkrijgen meteen ART en voor sommige is dat heel succesvol.
HLA-HIV associaties, in een groot onderzoek zijn 1000 HIV controllers vergeleken met 1000 HIV
progressors. Controllers vormen een klein gedeelte van alle HIV positieve individuen en zijn dus lastig
te vinden. Ze hebben naar alle mogelijke SNPs gekeken in het genoom van deze 2 groepen. Voor elke
SNP hebben ze gekeken naar het verschil tussen de controllers en progressors. In het onderzoek
wouden ze vooral achterhalen welke SNPs vaker voorkomen in controllers om te achterhalen welke
genen belangrijk zijn voor het controleren van HIV. Naast CCR5 (een co-receptor waar HIV gebruik
, van maakt) waren de andere belangrijke SNPs enkel coderend
voor HLA moleculen. Human leukocyte antigens, ook wel MHCs,
liggen op chromosoom 6 en bestaan uit meerdere klassen. De
belangrijke SNPs waren allemaal aanwezig in het klasse I molecuul
en dan in de B en C loci. Met name de B loci was erg polymorf.
SNPs, volgens allesoverdna.nl is een SNP het volgende: ‘Een single
nucleotide polymorphism (SNP, uitgesproken als ‘snip’) is
een locus van een enkel basenpaar, waarop in minstens één
procent van de populatie een variatie in de nucleotide wordt
gevonden. Bijvoorbeeld een plek in het genoom waar de helft van
de individuen een A heeft, en de andere helft een G.’
MHC moleculen, enkel in de peptide bindingsgroeve tref je
verschillen aan tussen MHC moleculen. Door deze verschillen
kunnen de MHC moleculen verschillende peptiden presenteren.
Zo zie je rechts 2 MHC moleculen van de B locus en 1 van A
locus. Onder de structuren zijn de bijbehorende sequentie
logo’s weergegeven. Aan deze logo’s kan je zien wat voor
peptiden de MCH moleculen kunnen binden. Voor duizenden
peptiden is de affiniteit gemeten en voor degene met een
sterke affiniteit is een alignment gemaakt. Als de staaf erg laag
is, maakt het niet zo heel veel uit welk aminozuur daar
aanwezig is. Voor positie 2 en 9 zie je echter hoge staven
weergegeven en deze aminozuren ‘mogen’ dus niet variabel zijn
wil je een goede binding hebben. Desondanks dat de twee B loci
MHC moleculen vrij veel van elkaar verschillen in hun sequentie is hun peptide bindingsgroeve erg
vergelijkbaar in structuur. Dat zie je terug in hun sequence logos. Op hun 2e positie willen ze allebei
proline binden, maar op de 9e positie verschillen ze wel een beetje. Als je vervolgens naar het A locus
MHC molecuul gaat kijken, ziet de bindingsgroeve er compleet anders uit en het sequentie logo is
dan ook heel anders.
Anker residuen, de residuen die belangrijk zijn voor binding worden ook wel anker residuen
genoemd.
MHC SNPs, in het onderzoek zijn maar liefst meer dan 300 significante SNPs gevonden in de MHC
regio. Wat voor MHC moleculen je hebt, is dus bepalen voor het feit of je een HIV progressor of
controller bent. Alle significante SNPs zijn betrokken in het vormen van de bindingsgroeve en welke
peptiden je kan binden is dus van belang in de bestrijding tegen HIV. De meeste SNPs waren in HLA-B
aangetroffen en maar 1 in HLA-C.
HIV viral load & MHC, in een ander onderzoek is gekeken naar de hoogte van
de viral load in een cohort aan HIV patiënten. Daarnaast hebben ze ook
gekeken naar de MHC moleculen van deze patiënten. Rechts is te zien dat in
het geval van bepaalde MHC moleculen, zoals B57, sprake is van een laag viral
set point, terwijl bij andere MHC moleculen juist sprake is van een hoge viral
load, zoals B18.
HIV respons & viral load, uit weer een ander onderzoek
blijkt het van belang te zijn tegen welk HIV eiwit je
immuunrespons maakt. Zo resulteert een immuunrespons
tegen Gag in een lage viral load, terwijl een
immuunrespons tegen Env resulteert in een hoge viral
load. Dit is links in afbeelding C te zien. Een respons
opmaken tegen Env is dus nadelig. HIV is een virus dat
heel snel muteert, maar dat wil niet zeggen dat al zijn
eiwitten van de een op de andere dag kunnen veranderen. Sommige eiwitten
zijn essentieel voor het functioneren en zijn dus beperkt in hun mutaties. Dat is het geval met Gag.
HIV infectie, heeft meerdere fases. Dit is rechts
weergegeven waarin het aantal RNA kopieën van
het virus in rood is weergegeven en het aantal
CD4 T cellen in het blauw. Voor de infectie
hebben HIV patiënten nog normale CD4 T cel
aantallen, maar zodra de infectie eenmaal op
gang is, neemt het aantal CD4 T cellen af. In de
primaire fase zie je dat het virus enorm in aantal
toeneemt, terwijl het aantal CD4 T cellen
afneemt. Na de primaire fase lijkt het virus
gecontroleerd te worden door het
immuunsysteem. De hoeveelheid viral load
wordt ook wel set point genoemd en deze kan
per persoon verschillen. Na de primaire infectie is er sprake van clinical latency waarin het lijkt of het
virus helemaal onder controle is en geen effect meer heeft op het lichaam. In de tussentijd neemt
het aantal CD4 T cellen echter langzaam af. Op een bepaald punt raken de CD4 T cel aantallen zo laag
dat de patiënt opportunistische ziektes ervaart, omdat het immuunsysteem niet meer goed
functioneert. Met de afname in CD4 T cel aantal gaat een toename in de viral load gepaard. Deze
laatste fase noemen we AIDS.
HIV progessors & controllers, mensen die met HIV geïnfecteerd raken, kunnen in 2 groepen
opgedeeld worden:
- Controllers, deze mensen gebruiken geen medicijnen, omdat hun immuunsysteem op
zichzelf in staat is het virus op een laag niveau te houden. Dit is helaas maar een klein
percentage van de totale groep HIV patiënten (5-10%). Sommige controllers leven al meer
dan 25 jaar met HIV en vertonen nog steeds geen teken van AIDS. De controllers zijn ook
weer in 2 groepen op te delen:
o Elite, deze controllers kunnen HIV heel goed controleren en hebben <50 kopieën/ml.
Je moet enorm gevoelige methodes gebruiken om virusdeeltjes in het bloed waar te
kunnen nemen. Maar 1% van alle controllers behoort tot de elite.
o Intermediate, deze controllers kunnen het virus op zichzelf controleren, maar het is
dan wel nog een vrij hoge hoeveelheid aanwezig (<2000 kopieën/ml).
De elite groep ontwikkeld nooit AIDS, terwijl de intermediate groep dat in enkele gevallen
wel doet. ART (antiretroviral therapy) wordt echter niet voorgesteld aan deze mensen.
- Progressors, deze groep is minder gelukkig en heeft een hele hoge set point voor HIV
(>10.000 kopieën/ml). Als deze mensen enkel hun immuunsysteem tegen het virus
gebruiken, blijft het dus in vrij grote hoeveelheden aanwezig. Hoe meer HIV er is, hoe meer
schade het aan kan richten. Er wordt dan ook gezegd dat je viral set point bepalend is voor
de snelheid waarmee je AIDS ontwikkeld. Als je set point namelijk heel laag is, nemen je CD4
T cellen minder snel af. De progressors kunnen we ook weer onderverdelen:
o Slow, zijn de ‘betere’ progressors die er meer dan 3 jaar over doen om AIDS te
ontwikkelen.
o Rapid, zijn de ongelukkige die binnen 2-3 jaar al AIDS ontwikkelen.
Deze mensen verkrijgen meteen ART en voor sommige is dat heel succesvol.
HLA-HIV associaties, in een groot onderzoek zijn 1000 HIV controllers vergeleken met 1000 HIV
progressors. Controllers vormen een klein gedeelte van alle HIV positieve individuen en zijn dus lastig
te vinden. Ze hebben naar alle mogelijke SNPs gekeken in het genoom van deze 2 groepen. Voor elke
SNP hebben ze gekeken naar het verschil tussen de controllers en progressors. In het onderzoek
wouden ze vooral achterhalen welke SNPs vaker voorkomen in controllers om te achterhalen welke
genen belangrijk zijn voor het controleren van HIV. Naast CCR5 (een co-receptor waar HIV gebruik
, van maakt) waren de andere belangrijke SNPs enkel coderend
voor HLA moleculen. Human leukocyte antigens, ook wel MHCs,
liggen op chromosoom 6 en bestaan uit meerdere klassen. De
belangrijke SNPs waren allemaal aanwezig in het klasse I molecuul
en dan in de B en C loci. Met name de B loci was erg polymorf.
SNPs, volgens allesoverdna.nl is een SNP het volgende: ‘Een single
nucleotide polymorphism (SNP, uitgesproken als ‘snip’) is
een locus van een enkel basenpaar, waarop in minstens één
procent van de populatie een variatie in de nucleotide wordt
gevonden. Bijvoorbeeld een plek in het genoom waar de helft van
de individuen een A heeft, en de andere helft een G.’
MHC moleculen, enkel in de peptide bindingsgroeve tref je
verschillen aan tussen MHC moleculen. Door deze verschillen
kunnen de MHC moleculen verschillende peptiden presenteren.
Zo zie je rechts 2 MHC moleculen van de B locus en 1 van A
locus. Onder de structuren zijn de bijbehorende sequentie
logo’s weergegeven. Aan deze logo’s kan je zien wat voor
peptiden de MCH moleculen kunnen binden. Voor duizenden
peptiden is de affiniteit gemeten en voor degene met een
sterke affiniteit is een alignment gemaakt. Als de staaf erg laag
is, maakt het niet zo heel veel uit welk aminozuur daar
aanwezig is. Voor positie 2 en 9 zie je echter hoge staven
weergegeven en deze aminozuren ‘mogen’ dus niet variabel zijn
wil je een goede binding hebben. Desondanks dat de twee B loci
MHC moleculen vrij veel van elkaar verschillen in hun sequentie is hun peptide bindingsgroeve erg
vergelijkbaar in structuur. Dat zie je terug in hun sequence logos. Op hun 2e positie willen ze allebei
proline binden, maar op de 9e positie verschillen ze wel een beetje. Als je vervolgens naar het A locus
MHC molecuul gaat kijken, ziet de bindingsgroeve er compleet anders uit en het sequentie logo is
dan ook heel anders.
Anker residuen, de residuen die belangrijk zijn voor binding worden ook wel anker residuen
genoemd.
MHC SNPs, in het onderzoek zijn maar liefst meer dan 300 significante SNPs gevonden in de MHC
regio. Wat voor MHC moleculen je hebt, is dus bepalen voor het feit of je een HIV progressor of
controller bent. Alle significante SNPs zijn betrokken in het vormen van de bindingsgroeve en welke
peptiden je kan binden is dus van belang in de bestrijding tegen HIV. De meeste SNPs waren in HLA-B
aangetroffen en maar 1 in HLA-C.
HIV viral load & MHC, in een ander onderzoek is gekeken naar de hoogte van
de viral load in een cohort aan HIV patiënten. Daarnaast hebben ze ook
gekeken naar de MHC moleculen van deze patiënten. Rechts is te zien dat in
het geval van bepaalde MHC moleculen, zoals B57, sprake is van een laag viral
set point, terwijl bij andere MHC moleculen juist sprake is van een hoge viral
load, zoals B18.
HIV respons & viral load, uit weer een ander onderzoek
blijkt het van belang te zijn tegen welk HIV eiwit je
immuunrespons maakt. Zo resulteert een immuunrespons
tegen Gag in een lage viral load, terwijl een
immuunrespons tegen Env resulteert in een hoge viral
load. Dit is links in afbeelding C te zien. Een respons
opmaken tegen Env is dus nadelig. HIV is een virus dat
heel snel muteert, maar dat wil niet zeggen dat al zijn
eiwitten van de een op de andere dag kunnen veranderen. Sommige eiwitten
zijn essentieel voor het functioneren en zijn dus beperkt in hun mutaties. Dat is het geval met Gag.
