HCO12, virale en CD4+ T cel dynamiek in HIV infectie
Typische HIV infectie, bij een HIV infectie is eerst
sprake van een primary infection. Aan het begin
van deze infectie is het aantal CD4+ T cellen van
de patiënt nog erg hoog, maar deze zal snel
afnemen, terwijl de viral load toeneemt.
Vervolgens lijkt het of het virus op een steady
state instelt (viral set point). Het viral set point
kan per persoon verschillen. Sommige mensen
hebben bijvoorbeeld een heel laag set point,
terwijl andere een hele hoge hebben. Gedurende
de jaren zie je na het instellen van het viral set
point een afname in het aantal CD4+ T cellen.
Wanneer dit aantal te laag wordt, spreek je niet
langer van een HIV infectie, maar heb je te maken
met AIDS patiënten. Deze mensen hebben geen
controle over simpele infecties, waar ze normaal
gesproken geen last van zouden hebben. Na de ontwikkeling van AIDS zie je dan ook dat de viral load
enorm toeneemt.
CD4+ T cellen, vrijwel al je adaptieve responsen
zijn afhankelijk van de CD4+ T cellen. Het is dus
erg gevaarlijk om deze kwijt te raken, wat
gebeurt bij een HIV infectie. Zo zie je rechts dat
je CD4+ T cellen nodig hebt voor B cel en T cel
generatie/activatie. Zodra je CD4+ T cellen
verliest, verlies je dus het hart van de adaptieve
immuunrespons.
Latent virus? ondertussen weten we al veel af
van HIV, maar dat is niet altijd zo geweest. Zo dachten ze vroeger dat HIV een latent virus was. Bij
een latent virus wordt je geïnfecteerd, maar ervaar je geen symptomen van de infectie. Je lichaam
controleert het virus dan gewoon en je leeft er je verdere leven mee door. Een voorbeeld van zo’n
infectie is een CMV infectie. Doordat bij HIV sprake is van een set point werd gedacht dat het een
latent virus is dat na zo’n 10 jaar opeens actief wordt en resulteert in AIDS. Als een virus op een
steady state gehouden wordt, weet je echter niet of dat komt doordat er continu sprake is van een
lage virale productie of dat er sprake is van hoge virale productie en verlies. In het geval van de
laatste optie gaat er een heleboel dynamiek schuil onder de steady state.
Steady state, om te kunnen onderzoeken of er sprake is van een lage productie of dat er sprake is
van een hoge productie en sterfte, moet je de productie of sterfte verstoren. Je kan het vergelijken
met een wasbak. Wanneer de stop erin zit en de kraan uitstaat, is er sprake van een steady state aan
water. Ditzelfde geldt wanneer de kraan vol open staat en het water in dezelfde mate weg kan
stromen. Om te onderzoek met welke van de twee opties je te maken hebt, kan je de stroom water
verstoren of de afvoer verstoren.
HIV dynamiek, in de jaren ’90 kwamen
medicijnen op de markt die de productie van
nieuwe virusdeeltjes van HIV verstoorden. Er is
onderzoek gedaan naar de afname van het
aantal RNA kopieën per mililiter bloed van deze
HIV patiënten en het bleek dat de hoeveelheid
virus enorm afnam. Het medicijn dat hier
toegediend is, is inhibitor ABT-538. Tot
, moment 0, was er sprake van een steady state in het bloed, maar zodra het medicijn toegediend
werd, nam het aantal RNA kopieën af. Alan S. Perelson stelde dat deze afname ook al gaande was
voordat de patiënten het medicijn innamen. Door ‘simpelweg’ de productie te inhiberen, krijg je dus
een inzicht in de afname.
Wiskundig model afname, door een wiskundig model te fitten aan de viral load data hebben ze
achterhaald hoe groot de afname in viral load was. De virale lading neemt als volgt af: 𝑉(𝑡) =
𝑉(0)𝑒 −𝑆𝑡 . Vervolgens hebben ze hier de gemiddelde helling van genomen en dan krijg je: 0.34/dag.
Ook de halfwaardetijd is berekend in de besproken studie: 0.5 = 𝑒 −𝑆𝑡1/2 . De halfwaardetijd van het
virus is dus 2 dagen. Waar eerst gedacht werd dat HIV een latent virus was dat zich verscholen hield
en geen veranderingen aanbracht, realiseerden men zich nu dat dat niet het geval was, maar dat elke
2 dagen nieuwe virussen gevormd worden waarbij mutaties kunnen ontstaan. Het virus evolueert
dus heel snel.
Clinical latency, de conclusie kwam dat je niet met virale latency te maken hebt met HIV, maar met
klinische latency.
Combinatie behandeling, door de ontdekking dat HIV een virus is dat heel snel muteert, is de
behandeling van HIV aangepast. Het heeft geleid tot behandeling met een combinatie van
verschillende medicijnen. Tot de ontdekking kregen mensen steeds 1 medicijn per keer en als dat
medicijn faalde werd overgestapt naar het volgende etc. Door alle medicijnen in 1 keer te geven,
verklein je de kans dat het virus kan ontsnappen. Tegenwoordig worden 4 à 5 medicijnen
tegelijkertijd voorgeschreven.
Nu is de virale dynamiek achterhaald, maar de vraag blijft waarom CD4+ T cellen gradueel verloren
gaan.
CD4+ T cel verlies, er is nog steeds een debat gaande over de oorzaak van CD4+ T cel verlies. Er zijn 4
opties die te ronde gaan:
1. HIV geïnduceerde cytopathicity
2. Telomeer verkorting door hoge T cel turnover
3. Interferentie met thymus output
4. Chronische immuun activatie
1.Cytopathicity, we weten dat HIV CD4+ T cellen infecteert. Als HIV bij infectie van deze cellen ook
resulteert in dood van deze cellen zou dat de afname in CD4+ T cellen kunnen verklaren. Er zijn echter
wat resultaten die deze hypothese tegenspreken:
− Het aantal cellen dat apoptose ondergaat is vele malen groter dan het aantal geïnfecteerde
cellen. Het aantal CD4+ T cellen dat geïnfecteerd is, is vrij klein.
− De meeste apoptose vindt plaats in de CD8+ T cel populatie (deze kan niet geïnfecteerd
raken).
− Weinig geïnfecteerde cellen ondergaan apoptose.
− Weinig apoptotische cellen zijn geïnfecteerd.
Finkel et al. 1995, deze groep heeft onderzoek gedaan naar bovenstaande hypothese waarbij ze
apoptotische en HIV geïnfecteerde cellen gemarkeerd hadden. De fluorescenties overlapten niet en
daaruit komen de laatste 2 resultaten die hierboven genoemd zijn.
2.Telomeer verkorting, er werd gedacht dat veel T cellen doodgaan door HIV
infectie en dat het immuunsysteem hiervoor probeert te compenseren. Het idee
was dat je CD4+ T cellen hierdoor uitgeput raken, doordat ze heel veel moeten
delen en daardoor steeds kortere telomeren krijgen. Deze hypothese is
voortgekomen uit het eerder genoemde onderzoek met de afname in viral load.
De afname in viral load correleert namelijk met een toename in CD4+ T cellen. Je
kan na behandeling met inhibitor ABT-538 niet alleen de hoeveelheid virus
bekijken, maar ook de hoeveelheid CD4+ T cellen. Het argument was dat je door
het ondergaan van de behandeling het T cel verlies stopt en dan dus een inzicht
krijgt in de T cel productie die van te voren al gaande was. In veel patiënten werd
een grote toename in het aantal CD4+ T cellen waargenomen na het starten van de
Typische HIV infectie, bij een HIV infectie is eerst
sprake van een primary infection. Aan het begin
van deze infectie is het aantal CD4+ T cellen van
de patiënt nog erg hoog, maar deze zal snel
afnemen, terwijl de viral load toeneemt.
Vervolgens lijkt het of het virus op een steady
state instelt (viral set point). Het viral set point
kan per persoon verschillen. Sommige mensen
hebben bijvoorbeeld een heel laag set point,
terwijl andere een hele hoge hebben. Gedurende
de jaren zie je na het instellen van het viral set
point een afname in het aantal CD4+ T cellen.
Wanneer dit aantal te laag wordt, spreek je niet
langer van een HIV infectie, maar heb je te maken
met AIDS patiënten. Deze mensen hebben geen
controle over simpele infecties, waar ze normaal
gesproken geen last van zouden hebben. Na de ontwikkeling van AIDS zie je dan ook dat de viral load
enorm toeneemt.
CD4+ T cellen, vrijwel al je adaptieve responsen
zijn afhankelijk van de CD4+ T cellen. Het is dus
erg gevaarlijk om deze kwijt te raken, wat
gebeurt bij een HIV infectie. Zo zie je rechts dat
je CD4+ T cellen nodig hebt voor B cel en T cel
generatie/activatie. Zodra je CD4+ T cellen
verliest, verlies je dus het hart van de adaptieve
immuunrespons.
Latent virus? ondertussen weten we al veel af
van HIV, maar dat is niet altijd zo geweest. Zo dachten ze vroeger dat HIV een latent virus was. Bij
een latent virus wordt je geïnfecteerd, maar ervaar je geen symptomen van de infectie. Je lichaam
controleert het virus dan gewoon en je leeft er je verdere leven mee door. Een voorbeeld van zo’n
infectie is een CMV infectie. Doordat bij HIV sprake is van een set point werd gedacht dat het een
latent virus is dat na zo’n 10 jaar opeens actief wordt en resulteert in AIDS. Als een virus op een
steady state gehouden wordt, weet je echter niet of dat komt doordat er continu sprake is van een
lage virale productie of dat er sprake is van hoge virale productie en verlies. In het geval van de
laatste optie gaat er een heleboel dynamiek schuil onder de steady state.
Steady state, om te kunnen onderzoeken of er sprake is van een lage productie of dat er sprake is
van een hoge productie en sterfte, moet je de productie of sterfte verstoren. Je kan het vergelijken
met een wasbak. Wanneer de stop erin zit en de kraan uitstaat, is er sprake van een steady state aan
water. Ditzelfde geldt wanneer de kraan vol open staat en het water in dezelfde mate weg kan
stromen. Om te onderzoek met welke van de twee opties je te maken hebt, kan je de stroom water
verstoren of de afvoer verstoren.
HIV dynamiek, in de jaren ’90 kwamen
medicijnen op de markt die de productie van
nieuwe virusdeeltjes van HIV verstoorden. Er is
onderzoek gedaan naar de afname van het
aantal RNA kopieën per mililiter bloed van deze
HIV patiënten en het bleek dat de hoeveelheid
virus enorm afnam. Het medicijn dat hier
toegediend is, is inhibitor ABT-538. Tot
, moment 0, was er sprake van een steady state in het bloed, maar zodra het medicijn toegediend
werd, nam het aantal RNA kopieën af. Alan S. Perelson stelde dat deze afname ook al gaande was
voordat de patiënten het medicijn innamen. Door ‘simpelweg’ de productie te inhiberen, krijg je dus
een inzicht in de afname.
Wiskundig model afname, door een wiskundig model te fitten aan de viral load data hebben ze
achterhaald hoe groot de afname in viral load was. De virale lading neemt als volgt af: 𝑉(𝑡) =
𝑉(0)𝑒 −𝑆𝑡 . Vervolgens hebben ze hier de gemiddelde helling van genomen en dan krijg je: 0.34/dag.
Ook de halfwaardetijd is berekend in de besproken studie: 0.5 = 𝑒 −𝑆𝑡1/2 . De halfwaardetijd van het
virus is dus 2 dagen. Waar eerst gedacht werd dat HIV een latent virus was dat zich verscholen hield
en geen veranderingen aanbracht, realiseerden men zich nu dat dat niet het geval was, maar dat elke
2 dagen nieuwe virussen gevormd worden waarbij mutaties kunnen ontstaan. Het virus evolueert
dus heel snel.
Clinical latency, de conclusie kwam dat je niet met virale latency te maken hebt met HIV, maar met
klinische latency.
Combinatie behandeling, door de ontdekking dat HIV een virus is dat heel snel muteert, is de
behandeling van HIV aangepast. Het heeft geleid tot behandeling met een combinatie van
verschillende medicijnen. Tot de ontdekking kregen mensen steeds 1 medicijn per keer en als dat
medicijn faalde werd overgestapt naar het volgende etc. Door alle medicijnen in 1 keer te geven,
verklein je de kans dat het virus kan ontsnappen. Tegenwoordig worden 4 à 5 medicijnen
tegelijkertijd voorgeschreven.
Nu is de virale dynamiek achterhaald, maar de vraag blijft waarom CD4+ T cellen gradueel verloren
gaan.
CD4+ T cel verlies, er is nog steeds een debat gaande over de oorzaak van CD4+ T cel verlies. Er zijn 4
opties die te ronde gaan:
1. HIV geïnduceerde cytopathicity
2. Telomeer verkorting door hoge T cel turnover
3. Interferentie met thymus output
4. Chronische immuun activatie
1.Cytopathicity, we weten dat HIV CD4+ T cellen infecteert. Als HIV bij infectie van deze cellen ook
resulteert in dood van deze cellen zou dat de afname in CD4+ T cellen kunnen verklaren. Er zijn echter
wat resultaten die deze hypothese tegenspreken:
− Het aantal cellen dat apoptose ondergaat is vele malen groter dan het aantal geïnfecteerde
cellen. Het aantal CD4+ T cellen dat geïnfecteerd is, is vrij klein.
− De meeste apoptose vindt plaats in de CD8+ T cel populatie (deze kan niet geïnfecteerd
raken).
− Weinig geïnfecteerde cellen ondergaan apoptose.
− Weinig apoptotische cellen zijn geïnfecteerd.
Finkel et al. 1995, deze groep heeft onderzoek gedaan naar bovenstaande hypothese waarbij ze
apoptotische en HIV geïnfecteerde cellen gemarkeerd hadden. De fluorescenties overlapten niet en
daaruit komen de laatste 2 resultaten die hierboven genoemd zijn.
2.Telomeer verkorting, er werd gedacht dat veel T cellen doodgaan door HIV
infectie en dat het immuunsysteem hiervoor probeert te compenseren. Het idee
was dat je CD4+ T cellen hierdoor uitgeput raken, doordat ze heel veel moeten
delen en daardoor steeds kortere telomeren krijgen. Deze hypothese is
voortgekomen uit het eerder genoemde onderzoek met de afname in viral load.
De afname in viral load correleert namelijk met een toename in CD4+ T cellen. Je
kan na behandeling met inhibitor ABT-538 niet alleen de hoeveelheid virus
bekijken, maar ook de hoeveelheid CD4+ T cellen. Het argument was dat je door
het ondergaan van de behandeling het T cel verlies stopt en dan dus een inzicht
krijgt in de T cel productie die van te voren al gaande was. In veel patiënten werd
een grote toename in het aantal CD4+ T cellen waargenomen na het starten van de
