DAW leerstof Biochemie
Biochemie
Handboek Diabetes Mellitus, dr. C.J. Tack (2015), vierde druk
Hoofdstuk 1. Regulatie van de normale glucosestofwisseling
Inleiding
Lichaam heeft continu behoefte aan aanvoer substraten (vooral glucose en vetzuren) voor energie in
de vorm van ATP. Glycolyse en beta-oxidatie vormen beide Acetyl-CoA die in de CC ATP vormen. En
volwassen man heeft 200g glucose/dag nodig waarvan 70% wordt gebruikt door CZS. De
regelmechanismen die de normale glucosehomeostase waarborgen, doen dit tussen 2 uitersten: de
postprandiale (gevoede) toestand en de postabsorptieve (langer gevaste) toestand.
Verwerking van KH uit de maaltijd
Voedselinname (40-75% KH) -> dunne darm -> bloed -> glucosespiegel stijgt -> glucose via GLUT-2
opgenomen in betacel van pancreas -> productie en secretie van insuline.
Voedselinname (nutriënten) -> dunne darm -> secretie van darmhormonen zoals GLP-1 en GIP ->
belangrijke rol verwerking glucose, vet en eiwit (door stimulatie insulinesecretie).
GLP-1 en GIP + stijging extracellulaire glucoseconcentratie = optimale insulinerespons.
Insuline respons op KH (normaal)
Extracellulair glucose ↑ 5 mmol/l leidt tot opname van glucose in betacel via GLUT2 ->
insulinesecretie. De plasma-insulineconcentratie VERDUBBELD als wanneer plasmaglucose met 0,6
mmol/l stijgt.
Glucose opgenomen in cel -> enzym glucokinase fosforyleerd tot G-6-P -> glycolyse genereert ATP in
cytoplasma -> ATP/ADP-ratio stijgt -> sluiting ATP-afhankelijke kaliumkanalen en depolarisatie van
plasmamembraan -> calcium stroomt de cel in -> fusie van secretoire granulae en exocytose van
insuline, C-peptide en pro-insuline. Stimulatie insulinesecretie door GLP-1, GIP en autonome ZS.
De eerste piek van insulinesecretie komt door glucose, maar de tweede wordt mede bepaald door
aminozuren en vetzuren.
Glucagon respons op KH
In postprandiale toestand zal glucagonsecretie uit alfacellen geremd worden door;
- Insuline: door induceren hyperpolarisatie van celmembraan.
- GLP-1: direct door aanwezigheid receptor op alfacel, indirect via autonome ZS, en stimuleert
insulinesecretie.
- Somatostatine: door aanwezigheid receptor op alfacel -> hyperpolarisatie celmembraan, en
door verlaging cAMP.
Anabole (opbouwende) effecten van insuline
Opslag van energie vooral door triglyceriden (vet) en in mindere mate als glycogeen (KH).
Lever: in postprandiale toestand moet de energietoevoer uit lichaamscellen, de endogene
glucoseproductie (EGP), geremd worden. Hierbij spelen insuline, glucose, vrije vetzuren, aminozuren
en het CZS een belangrijke rol:
- Insuline: een viervoudige stijging van insulineconcentratie stopt EGP vrijwel volledig.
- Ook zorgt insuline ervoor dat voorlopers van gluconeogenese (glycerol, vrije vetzuren,
aminozuren) verlagen.
- G-6-P wordt niet in glucose omgezet maar in lactaat.
60% van door de lever opgenomen glucose wordt opgeslagen als glycogeen, de rest verlaat lever als
lactaat.
, Skeletspier: in de postprandiale toestand is de hoeveelheid glucose die opgenomen wordt in de
skeletspieren geschat op 80-90%. Een gezonde endotheelfunctie en microcirculatie zijn van belang
om voldoende insuline en glucose aan spiercellen aan te bieden.
Binding van insuline aan insuline receptor -> insulinesignaaltransductiepad geactiveerd ->
fosforylering van eiwitten -> translocatie van GLUT4 naar celmembraan -> normale homeostase.
Glucose opgenomen in spiercel -> enzym hexokinase -> fosforyleerd tot G-6-P; glucose wordt
opgeslagen als glycogeen, of via CC ATP.
Vetweefsel: meeste energie ligt opgeslagen in vorm van triglyceriden in de vetcellen. Ook hier speelt
insuline een belangrijke rol in aanmaak- en afbraak van triglyceriden; via opname van glucose en
vetzuren in de vetcel. Een triglyceride bestaat uit glycerol-3-fosfaat (G-3-P) 3 geactiveerde vetzuren.
G-3-P wordt gemaakt uit intracellulair glucose dat postprandiaal onder invloed van INSULINE via
GLUT4 getransporteerd wordt.
Het onvermogen op triglyceriden op te slaan in adipocyten (vetcellen) gaat vaak gepaard met
glucose intolerantie.
Het centraal zenuwstelsel (CZS): de insulinesignaaltransductiepad in de hersenen (vooral
hypothalamus) is belangrijk voor goede adaptatie van weefsels aan de positieve energiebalans na de
maaltijd. De hersenen zijn echter insuline-ONafhankelijk m.b.t. glucoseopname.
Glucoseproductie in de postabsorptieve toestand
Ook nu (na 4 uur vasten) is er behoefte aan ATP. Er is nu alleen geen aanbod van glucose uit de
darm, daarom moet de plasmaglucosespiegel op een andere manier gewaarborgd worden -> door
EGP en glucoseopname in perifere weefsels. De insulinesecretie neemt af en hierdoor ook de
glucoseopname in weefsels. Het CZS zal echter glucose blijven opnemen omdat het niet instaat is
vetzuren te verbranden.
Daarnaast wordt glucagonsecretie gestimuleerd door contraregulatie hormonale respons; een van
de belangrijkste processen in glucosehomeostase -> bevordert EGP en lipolyse -> aanmaak ATP.
In postabsorptieve toestand wordt glucose gemaakt in lever en nier.
EGP is verantwoordelijk voor 80-90% van glucoseproductie:
- Nier: onzeker
- Lever: gluconeogenese: 47%, en glycogenolyse (glycogeenafbraak): 53%.
Glycogenolyse
Lichaam heeft glycogeenvoorraad van 500 g; 400 g in rustende spier, 100 g in gevoede lever. Afbraak
glycogeen mogelijk gemaakt door enzym glycogeenfosforylase (gestimuleerd door glucagon en
adrenaline), en debranching enzymen -> van G-1-P van glucose afgesplitst -> omgezet in G-6-P ->
verlaat met behulp van glucose-6-fosfatase als glucose de levercel via GLUT2.
Leverglycogeenvoorraad neemt af tot depletie, na 40 uur is dit voor 93% overgegaan om
gluconeogenese. Spierglycogeen draagt alleen niet bij aan plasmaglucoseconcentratie, omdat
glucose-6-fosfatase niet in spier aanwezig is en er in rust nooit spierglycogeen wordt afgebroken.
Gluconeogenese
Verschillende manieren om glucose te vormen:
1. De verlaagde plasma insulineconcentratie zal de lipolyse stimuleren, waarbij opgeslagen
triglyceriden worden afgebroken -> glycerol + vrij vetzuren. Glycerol dat lever bereikt kan
worden gebruikt voor productie glucose wat gebeurd in de volgende stappen; glycerol ->
fructose-1,6-fosfaat -> G-6-P -> verlaat als glucose de levercel.
2. Lactaat en alanine worden beide omgezet in pyruvaat -> via malaat en oxaloacetaat omgezet
in fosfo-enolpyruvaat -> gekatalyseerd door fosfo-enolpyrufaatcarboxykinase (PEPCK, een
van belangrijkste enzymen bij gluconeogenese-> omzetting tot F-1,6-P -> G-6-P -> glucose.
Coricyclus: om lactaat ophoping te voorkomen wordt omgezet in glucose.
Naast EGP wordt 10-20% van glucose in nier geproduceerd uit lactaat.
Biochemie
Handboek Diabetes Mellitus, dr. C.J. Tack (2015), vierde druk
Hoofdstuk 1. Regulatie van de normale glucosestofwisseling
Inleiding
Lichaam heeft continu behoefte aan aanvoer substraten (vooral glucose en vetzuren) voor energie in
de vorm van ATP. Glycolyse en beta-oxidatie vormen beide Acetyl-CoA die in de CC ATP vormen. En
volwassen man heeft 200g glucose/dag nodig waarvan 70% wordt gebruikt door CZS. De
regelmechanismen die de normale glucosehomeostase waarborgen, doen dit tussen 2 uitersten: de
postprandiale (gevoede) toestand en de postabsorptieve (langer gevaste) toestand.
Verwerking van KH uit de maaltijd
Voedselinname (40-75% KH) -> dunne darm -> bloed -> glucosespiegel stijgt -> glucose via GLUT-2
opgenomen in betacel van pancreas -> productie en secretie van insuline.
Voedselinname (nutriënten) -> dunne darm -> secretie van darmhormonen zoals GLP-1 en GIP ->
belangrijke rol verwerking glucose, vet en eiwit (door stimulatie insulinesecretie).
GLP-1 en GIP + stijging extracellulaire glucoseconcentratie = optimale insulinerespons.
Insuline respons op KH (normaal)
Extracellulair glucose ↑ 5 mmol/l leidt tot opname van glucose in betacel via GLUT2 ->
insulinesecretie. De plasma-insulineconcentratie VERDUBBELD als wanneer plasmaglucose met 0,6
mmol/l stijgt.
Glucose opgenomen in cel -> enzym glucokinase fosforyleerd tot G-6-P -> glycolyse genereert ATP in
cytoplasma -> ATP/ADP-ratio stijgt -> sluiting ATP-afhankelijke kaliumkanalen en depolarisatie van
plasmamembraan -> calcium stroomt de cel in -> fusie van secretoire granulae en exocytose van
insuline, C-peptide en pro-insuline. Stimulatie insulinesecretie door GLP-1, GIP en autonome ZS.
De eerste piek van insulinesecretie komt door glucose, maar de tweede wordt mede bepaald door
aminozuren en vetzuren.
Glucagon respons op KH
In postprandiale toestand zal glucagonsecretie uit alfacellen geremd worden door;
- Insuline: door induceren hyperpolarisatie van celmembraan.
- GLP-1: direct door aanwezigheid receptor op alfacel, indirect via autonome ZS, en stimuleert
insulinesecretie.
- Somatostatine: door aanwezigheid receptor op alfacel -> hyperpolarisatie celmembraan, en
door verlaging cAMP.
Anabole (opbouwende) effecten van insuline
Opslag van energie vooral door triglyceriden (vet) en in mindere mate als glycogeen (KH).
Lever: in postprandiale toestand moet de energietoevoer uit lichaamscellen, de endogene
glucoseproductie (EGP), geremd worden. Hierbij spelen insuline, glucose, vrije vetzuren, aminozuren
en het CZS een belangrijke rol:
- Insuline: een viervoudige stijging van insulineconcentratie stopt EGP vrijwel volledig.
- Ook zorgt insuline ervoor dat voorlopers van gluconeogenese (glycerol, vrije vetzuren,
aminozuren) verlagen.
- G-6-P wordt niet in glucose omgezet maar in lactaat.
60% van door de lever opgenomen glucose wordt opgeslagen als glycogeen, de rest verlaat lever als
lactaat.
, Skeletspier: in de postprandiale toestand is de hoeveelheid glucose die opgenomen wordt in de
skeletspieren geschat op 80-90%. Een gezonde endotheelfunctie en microcirculatie zijn van belang
om voldoende insuline en glucose aan spiercellen aan te bieden.
Binding van insuline aan insuline receptor -> insulinesignaaltransductiepad geactiveerd ->
fosforylering van eiwitten -> translocatie van GLUT4 naar celmembraan -> normale homeostase.
Glucose opgenomen in spiercel -> enzym hexokinase -> fosforyleerd tot G-6-P; glucose wordt
opgeslagen als glycogeen, of via CC ATP.
Vetweefsel: meeste energie ligt opgeslagen in vorm van triglyceriden in de vetcellen. Ook hier speelt
insuline een belangrijke rol in aanmaak- en afbraak van triglyceriden; via opname van glucose en
vetzuren in de vetcel. Een triglyceride bestaat uit glycerol-3-fosfaat (G-3-P) 3 geactiveerde vetzuren.
G-3-P wordt gemaakt uit intracellulair glucose dat postprandiaal onder invloed van INSULINE via
GLUT4 getransporteerd wordt.
Het onvermogen op triglyceriden op te slaan in adipocyten (vetcellen) gaat vaak gepaard met
glucose intolerantie.
Het centraal zenuwstelsel (CZS): de insulinesignaaltransductiepad in de hersenen (vooral
hypothalamus) is belangrijk voor goede adaptatie van weefsels aan de positieve energiebalans na de
maaltijd. De hersenen zijn echter insuline-ONafhankelijk m.b.t. glucoseopname.
Glucoseproductie in de postabsorptieve toestand
Ook nu (na 4 uur vasten) is er behoefte aan ATP. Er is nu alleen geen aanbod van glucose uit de
darm, daarom moet de plasmaglucosespiegel op een andere manier gewaarborgd worden -> door
EGP en glucoseopname in perifere weefsels. De insulinesecretie neemt af en hierdoor ook de
glucoseopname in weefsels. Het CZS zal echter glucose blijven opnemen omdat het niet instaat is
vetzuren te verbranden.
Daarnaast wordt glucagonsecretie gestimuleerd door contraregulatie hormonale respons; een van
de belangrijkste processen in glucosehomeostase -> bevordert EGP en lipolyse -> aanmaak ATP.
In postabsorptieve toestand wordt glucose gemaakt in lever en nier.
EGP is verantwoordelijk voor 80-90% van glucoseproductie:
- Nier: onzeker
- Lever: gluconeogenese: 47%, en glycogenolyse (glycogeenafbraak): 53%.
Glycogenolyse
Lichaam heeft glycogeenvoorraad van 500 g; 400 g in rustende spier, 100 g in gevoede lever. Afbraak
glycogeen mogelijk gemaakt door enzym glycogeenfosforylase (gestimuleerd door glucagon en
adrenaline), en debranching enzymen -> van G-1-P van glucose afgesplitst -> omgezet in G-6-P ->
verlaat met behulp van glucose-6-fosfatase als glucose de levercel via GLUT2.
Leverglycogeenvoorraad neemt af tot depletie, na 40 uur is dit voor 93% overgegaan om
gluconeogenese. Spierglycogeen draagt alleen niet bij aan plasmaglucoseconcentratie, omdat
glucose-6-fosfatase niet in spier aanwezig is en er in rust nooit spierglycogeen wordt afgebroken.
Gluconeogenese
Verschillende manieren om glucose te vormen:
1. De verlaagde plasma insulineconcentratie zal de lipolyse stimuleren, waarbij opgeslagen
triglyceriden worden afgebroken -> glycerol + vrij vetzuren. Glycerol dat lever bereikt kan
worden gebruikt voor productie glucose wat gebeurd in de volgende stappen; glycerol ->
fructose-1,6-fosfaat -> G-6-P -> verlaat als glucose de levercel.
2. Lactaat en alanine worden beide omgezet in pyruvaat -> via malaat en oxaloacetaat omgezet
in fosfo-enolpyruvaat -> gekatalyseerd door fosfo-enolpyrufaatcarboxykinase (PEPCK, een
van belangrijkste enzymen bij gluconeogenese-> omzetting tot F-1,6-P -> G-6-P -> glucose.
Coricyclus: om lactaat ophoping te voorkomen wordt omgezet in glucose.
Naast EGP wordt 10-20% van glucose in nier geproduceerd uit lactaat.
