Hoofdstuk 1. Regulatie van de normale glucosestofwisseling
Het lichaam heeft een continue behoefte aan de toevoer van substraten (vooral glucose en vetzuren) om
energie in de vorm van ATP te produceren. Glycolyse en bèta-oxidatie produceren beide acetyl-CoA dat
noodzakelijk is om ATP te kunnen produceren. Een volwassen man heeft 200 g glucose per dag nodig
waarvan 70% wordt gebruikt door het CZS. De regelmechanismen die de normale glucosehomeostase
waarborgen, doen dit tussen twee uitersten: de postprandiale (gevoede) toestand en de postabsorptieve
(langer gevaste) toestand.
Verwerking van koolhydraten in de maaltijd
De voedselinname (bestaande uit 40-75% koolhydraten) → via de dunne darm opgenomen → naar het
bloed getransporteerd → bloedglucosespiegel stijgt → glucose wordt via GLUT2 opgenomen in de
bètacel van de alvleesklier → leidt tot de productie en secretie van insuline. Nutriënten die de dunne
darm passeren → zorgen voor de secretie van darmhormonen zoals GLP-1 en GIP → spelen een
belangrijke rol bij de verwerking van glucose, vet en eiwit door de insulinesecretie te stimuleren →
beide hormonen worden na bereiken van het plasma geïnactiveerd door DPP-4 → GLP-1 en GIP i.c.m. de
extracellulaire glucoseconcentratie zorgen voor een optimale insulinerespons.
Insulinerespons op koolhydraten bij gezonde mensen
Extracellulaire glucose > 5 mmol/l leidt tot opname van glucose in de bètacel via GLUT2 →
insulinesecretie. De plasma-insulineconcentratie verdubbelt wanneer het plasmaglucose met 0,6
mmol/l stijgt. Na opname in de cel → glucose wordt door het enzym glucokinase gesforforyleerd tot
glucose-6-fosfaat → glycolyse produceert ATP in het cytoplasma waardoor de ATP/ADP-ratio stijgt →
leidt tot afsluiting van de ATP-afhankelijke kaliumkanalen en depolarisatie van de plasmamembraan →
calcium stroomt de cel in → resulteert in fusie van de secretoire granulae met de plasmamembraan en
exocytose van insuline, C-peptide en pro-insuline. GLP-1, GIP en het autonome zenuwstelsel stimuleren
de insulinesecretie. De eerste piek van insulinesecretie wordt veroorzaakt door glucose, de tweede
wordt mede bepaald door aminozuren en vetzuren.
Glucagonrespons op koolhydraten
In de postprandiale toestand zal de glucagonsecretie uit de alfacellen geremd worden.
- Insuline remt de glucagonsecretie door het induceren van hyperpolarisatie van de celmembraan.
- GLP-1 remt de glucagonsecretie direct door de aanwezigheid van een GLP-1-receptor op de alfacel
en indirect via het autonome zenuwstelsel en de stimulatie van de insulinesecretie.
- Somatostatine induceert na binding aan de somatostatinereceptor op de alfacel hyperpolarisatie van
de celmembraan, maar remt de glucagonsecretie ook door verlaging van cAMP.
De anabole effecten van insuline
De opslag van energie gebeurt met name in de vorm van triglyceriden (vetten) en in mindere mate als
glycogeen (koolhydraten).
De lever
In de postprandiale toestand moet de energietoevoer uit lichaamscellen (de endogene glucoseproductie
= EGP) geremd worden. Hierbij spelen insuline, glucose, vrije vetzuren, aminozuren en het CZS een rol:
- De viervoudige stijging van de insulineconcentratie brengt de EGP vrijwel volledig tot stilstand.
- Daarnaast heeft insuline een verlagend effect op de voorlopers van de gluconeogenese (glycerol,
vrije vetzuren en aminozuren).
- Glucose-6-fosfaat wordt niet in glucose omgezet maar in lactaat. 60% van de door de lever
opgenomen glucose wordt opgeslagen als glycogeen. Het overige deel verlaat de lever als lactaat.
1
, De skeletspier
De hoeveelheid glucose die in de postprandiale toestand wordt opgenomen in de skeletspieren wordt
geschat op 80-90%. Een gezonde endotheelfunctie en microcirculatie zijn van essentieel belang om
voldoende insuline en glucose aan de spiercellen aan te bieden.
- Binding van insuline aan de insulinereceptor → insulinesignaaltransductiepad wordt geactiveerd →
fosforylering van een aantal eiwitten resulteert in verplaatsing van GLUT4 naar de celmembraan →
normale glucosehomeostase. Glucose is opgenomen in de spiercel → glucose wordt via het enzym
hexokinase gefosforyleerd tot glucose-6-fosfaat → glucose wordt opgeslagen als glycogeen.
Vetweefsel
De meeste energie ligt opgeslagen in de vorm van triglyceriden in de vetcellen. Ook hier speelt insuline
een belangrijke rol in de afbraak en aanmaak van triglyceriden via opname van glucose en vetzuren in
de vetcel. De bouwstenen van triglyceriden zijn glycerol-3-fosfaat en geactiveerde vetzuren. Glycerol-3-
fosfaat wordt gemaakt uit intracellulaire glucose, dat postprandiaal onder invloed van insuline via
GLUT4 getransporteerd wordt.
- Onvermogen tot het efficiënt opslaan van triglyceriden in vetcellen (adipocyten) gaat vaak gepaard
met glucose-intolerantie.
Het centraal zenuwstelsel
De insulinetransductiepad in de hersenen (vooral in de hypothalamus) is belangrijk voor een adequate
aanpassing van weefsels aan de postieve energiebalans na de maaltijd. De glucoseopname in de
hersenen zelf is insulineonafhankelijk.
Glucoseproductie in de postabsorptieve toestand
Ook in de postabsorptieve periode (na vier uur vasten) is er behoefte aan ATP. Er is geen aanbod van
glucose uit de darm en dit betekent dat de plasmaglucosespiegel op een andere manier gewaarborgd
dient te worden namelijk door EGP en glucoseopname in de perifere weefsels. In de postabsorptieve
periode neemt de insulinesecretie af en hierdoor ook de glucoseopname in de weefsels. Het CZS zal
echter glucose blijven opnemen omdat het niet in staat is om vetzuren te verbranden. Daarnaast wordt
de glucagonsecretie gestimuleerd door de contraregulatoire hormonale respons: één van de
belangrijkste processen in de glucosehomeostase → bevordert EGP en de lipolyse → aanmaak van ATP.
In de postabsorptieve toestand wordt glucose geproduceerd in de lever en de nier. De EGP is
verantwoordelijk voor 80-90% van de glucoseproductie.
- Wat de glucoseproductie in de nieren bijdraagt aan de plasmaglucoseconcentratie is onzeker.
- In de lever is 47% van de glucose afkomstig van de gluconeogenese en 53% is afkomstig van
glycogeenafbraak (glycogenolyse).
Glycogenolyse
Het lichaam heeft een glycogeenvoorraad van 500 g, waarvan 400 g in rustende spier en 100 g in de
gevoede lever. De afbraak van glycogeen wordt mogelijk gemaakt door het enzym glycogeenfosforylase
(gestimuleerd door glucagon en adrenaline) en de debranching enzymen → zorgen ervoor dat glucose-1-
fosfaat van glycogeen afsplitst → glucose-1-fosfaat wordt omgezet in glucose-6-fosfaat → verlaat met
behulp van glucose-6-fosfatase als glucose de levercel via GLUT2.
De leverglycogeenvoorraad neemt tijdens langer vasten af tot depletie. Na 40 uur vasten zal 93% van de
EGP bestaan uit gluconeogenese. Het spierglycogeen draagt niet bij aan de plasmaglucoseconcentratie
door het feit dat glucose-6-fosfatase niet in spierweefsel aanwezig is en doordat in rusttoestand het
spierglycogeen niet wordt afgebroken.
2
Het lichaam heeft een continue behoefte aan de toevoer van substraten (vooral glucose en vetzuren) om
energie in de vorm van ATP te produceren. Glycolyse en bèta-oxidatie produceren beide acetyl-CoA dat
noodzakelijk is om ATP te kunnen produceren. Een volwassen man heeft 200 g glucose per dag nodig
waarvan 70% wordt gebruikt door het CZS. De regelmechanismen die de normale glucosehomeostase
waarborgen, doen dit tussen twee uitersten: de postprandiale (gevoede) toestand en de postabsorptieve
(langer gevaste) toestand.
Verwerking van koolhydraten in de maaltijd
De voedselinname (bestaande uit 40-75% koolhydraten) → via de dunne darm opgenomen → naar het
bloed getransporteerd → bloedglucosespiegel stijgt → glucose wordt via GLUT2 opgenomen in de
bètacel van de alvleesklier → leidt tot de productie en secretie van insuline. Nutriënten die de dunne
darm passeren → zorgen voor de secretie van darmhormonen zoals GLP-1 en GIP → spelen een
belangrijke rol bij de verwerking van glucose, vet en eiwit door de insulinesecretie te stimuleren →
beide hormonen worden na bereiken van het plasma geïnactiveerd door DPP-4 → GLP-1 en GIP i.c.m. de
extracellulaire glucoseconcentratie zorgen voor een optimale insulinerespons.
Insulinerespons op koolhydraten bij gezonde mensen
Extracellulaire glucose > 5 mmol/l leidt tot opname van glucose in de bètacel via GLUT2 →
insulinesecretie. De plasma-insulineconcentratie verdubbelt wanneer het plasmaglucose met 0,6
mmol/l stijgt. Na opname in de cel → glucose wordt door het enzym glucokinase gesforforyleerd tot
glucose-6-fosfaat → glycolyse produceert ATP in het cytoplasma waardoor de ATP/ADP-ratio stijgt →
leidt tot afsluiting van de ATP-afhankelijke kaliumkanalen en depolarisatie van de plasmamembraan →
calcium stroomt de cel in → resulteert in fusie van de secretoire granulae met de plasmamembraan en
exocytose van insuline, C-peptide en pro-insuline. GLP-1, GIP en het autonome zenuwstelsel stimuleren
de insulinesecretie. De eerste piek van insulinesecretie wordt veroorzaakt door glucose, de tweede
wordt mede bepaald door aminozuren en vetzuren.
Glucagonrespons op koolhydraten
In de postprandiale toestand zal de glucagonsecretie uit de alfacellen geremd worden.
- Insuline remt de glucagonsecretie door het induceren van hyperpolarisatie van de celmembraan.
- GLP-1 remt de glucagonsecretie direct door de aanwezigheid van een GLP-1-receptor op de alfacel
en indirect via het autonome zenuwstelsel en de stimulatie van de insulinesecretie.
- Somatostatine induceert na binding aan de somatostatinereceptor op de alfacel hyperpolarisatie van
de celmembraan, maar remt de glucagonsecretie ook door verlaging van cAMP.
De anabole effecten van insuline
De opslag van energie gebeurt met name in de vorm van triglyceriden (vetten) en in mindere mate als
glycogeen (koolhydraten).
De lever
In de postprandiale toestand moet de energietoevoer uit lichaamscellen (de endogene glucoseproductie
= EGP) geremd worden. Hierbij spelen insuline, glucose, vrije vetzuren, aminozuren en het CZS een rol:
- De viervoudige stijging van de insulineconcentratie brengt de EGP vrijwel volledig tot stilstand.
- Daarnaast heeft insuline een verlagend effect op de voorlopers van de gluconeogenese (glycerol,
vrije vetzuren en aminozuren).
- Glucose-6-fosfaat wordt niet in glucose omgezet maar in lactaat. 60% van de door de lever
opgenomen glucose wordt opgeslagen als glycogeen. Het overige deel verlaat de lever als lactaat.
1
, De skeletspier
De hoeveelheid glucose die in de postprandiale toestand wordt opgenomen in de skeletspieren wordt
geschat op 80-90%. Een gezonde endotheelfunctie en microcirculatie zijn van essentieel belang om
voldoende insuline en glucose aan de spiercellen aan te bieden.
- Binding van insuline aan de insulinereceptor → insulinesignaaltransductiepad wordt geactiveerd →
fosforylering van een aantal eiwitten resulteert in verplaatsing van GLUT4 naar de celmembraan →
normale glucosehomeostase. Glucose is opgenomen in de spiercel → glucose wordt via het enzym
hexokinase gefosforyleerd tot glucose-6-fosfaat → glucose wordt opgeslagen als glycogeen.
Vetweefsel
De meeste energie ligt opgeslagen in de vorm van triglyceriden in de vetcellen. Ook hier speelt insuline
een belangrijke rol in de afbraak en aanmaak van triglyceriden via opname van glucose en vetzuren in
de vetcel. De bouwstenen van triglyceriden zijn glycerol-3-fosfaat en geactiveerde vetzuren. Glycerol-3-
fosfaat wordt gemaakt uit intracellulaire glucose, dat postprandiaal onder invloed van insuline via
GLUT4 getransporteerd wordt.
- Onvermogen tot het efficiënt opslaan van triglyceriden in vetcellen (adipocyten) gaat vaak gepaard
met glucose-intolerantie.
Het centraal zenuwstelsel
De insulinetransductiepad in de hersenen (vooral in de hypothalamus) is belangrijk voor een adequate
aanpassing van weefsels aan de postieve energiebalans na de maaltijd. De glucoseopname in de
hersenen zelf is insulineonafhankelijk.
Glucoseproductie in de postabsorptieve toestand
Ook in de postabsorptieve periode (na vier uur vasten) is er behoefte aan ATP. Er is geen aanbod van
glucose uit de darm en dit betekent dat de plasmaglucosespiegel op een andere manier gewaarborgd
dient te worden namelijk door EGP en glucoseopname in de perifere weefsels. In de postabsorptieve
periode neemt de insulinesecretie af en hierdoor ook de glucoseopname in de weefsels. Het CZS zal
echter glucose blijven opnemen omdat het niet in staat is om vetzuren te verbranden. Daarnaast wordt
de glucagonsecretie gestimuleerd door de contraregulatoire hormonale respons: één van de
belangrijkste processen in de glucosehomeostase → bevordert EGP en de lipolyse → aanmaak van ATP.
In de postabsorptieve toestand wordt glucose geproduceerd in de lever en de nier. De EGP is
verantwoordelijk voor 80-90% van de glucoseproductie.
- Wat de glucoseproductie in de nieren bijdraagt aan de plasmaglucoseconcentratie is onzeker.
- In de lever is 47% van de glucose afkomstig van de gluconeogenese en 53% is afkomstig van
glycogeenafbraak (glycogenolyse).
Glycogenolyse
Het lichaam heeft een glycogeenvoorraad van 500 g, waarvan 400 g in rustende spier en 100 g in de
gevoede lever. De afbraak van glycogeen wordt mogelijk gemaakt door het enzym glycogeenfosforylase
(gestimuleerd door glucagon en adrenaline) en de debranching enzymen → zorgen ervoor dat glucose-1-
fosfaat van glycogeen afsplitst → glucose-1-fosfaat wordt omgezet in glucose-6-fosfaat → verlaat met
behulp van glucose-6-fosfatase als glucose de levercel via GLUT2.
De leverglycogeenvoorraad neemt tijdens langer vasten af tot depletie. Na 40 uur vasten zal 93% van de
EGP bestaan uit gluconeogenese. Het spierglycogeen draagt niet bij aan de plasmaglucoseconcentratie
door het feit dat glucose-6-fosfatase niet in spierweefsel aanwezig is en doordat in rusttoestand het
spierglycogeen niet wordt afgebroken.
2
