Virologie Evelien Floor
HC30-33 virussen en het afweersysteem
Cel-autonome intrinsieke barrières
Voor de afweer van virussen heeft het lichaam fysische
en chemische barrières zoals mucus en de huid.
Daarnaast zijn er intrinsieke afweer mechanismen die
cellen al klaar hebben liggen onafhankelijk van sensing
van virussen door PRRs. In cellen kunnen eiwitten met
een antivirale werking constitutief tot expressie
komen. Dit zijn factoren waarmee het virus moet zien
te handelen om succesvol te kunnen infecteren.
Virussen maken dus bepaalde virulentiefactoren die
specifiek deze eiwitten kunnen neutraliseren.
Een andere vorm van intrinsieke antivirale afweer mechanisme is induceren van apoptose. De
intrinsieke pathway van apoptose kan geactiveerd worden door verschillende cellulaire stress stimuli
zoals: ROS, DNA schade, ER stress, veranderingen in metabolisme en veranderde calcium levels. Virus
replicatie kan cellulaire stress condities induceren wat leidt tot inductie van apoptose. Virussen hebben
echter weer verschillende mechanismen geëvolueerd om de apoptotische pathway te manipuleren.
Innate en adaptieve immuunrespons
Bij de antivirale innate
immuunrespons spelen vooral
type I IFN en NK cellen een rol.
Bij de adaptieve antivirale
respons spelen vooral
antilichamen en CTLs een rol.
Wanneer een cel virale
producten waarneemt zal deze
cytokines (IFN-a/b) en
chemokines gaan uitscheiden.
Dit wordt waargenomen door
andere cellen waardoor de
cellen in een antivirale staat
komen. De chemokines zorgen
voor de aantrekken van APCs
(DCs en macrofagen) welke op
hun beurt de virale epitopen
presenteren aan T en B cellen.
B cellen zullen antilichamen
gaan produceren welke zorgen
voor ADCC, neutralisatie en
complement activatie. CTLs
zorgen voor het doden van
geïnfecteerde cellen.
1
, Virologie Evelien Floor
Type I interferon (IFN-a/b)
Type I IFN werd geïdentificeerd door supernatant te nemen van met influenza geïnfecteerde cellen en
dit toe te voegen aan gezonde cellen. Dit supernatant bevatte gesecreteerde substanties die
“interfereerde” met de gezonde cellen. IFN kan gemaakt worden door alle cellen met een kern. IFN is
een belangrijk antiviraal cytokine omdat hiermee communicatie plaatsvindt met andere cellen. Het
bindt aan de IFN receptor wat leidt tot het inschakelen van de Jak-Stat pathway. Dit leidt tot afschrijven
van honderden IFN stimulated genes (ISGs) en dus antivirale eiwitten. Dit zorgt voor een antivirale
staat. Virussen hebben IFN antagonisten om de werking van IFN te voorkomen.
IFN is meer dan enkel antiviraal. Het heeft ook een belangrijke rol in kanker. IFN is een belangrijke
regulator van het immuunsysteem. Hoe virussen het immuunsysteem onderdrukken, is ook hoe
kankercellen het immuunsysteem onderdrukken. IFN activeert het immuunsysteem, dus ook om
kankercellen te herkennen en op te ruimen.
Innate IFN respons
Detectie van virussen
Cellen kunnen virussen herkennen via PRRs wat leidt tot
een IFN respons. TLRs herkennen microbiële moleculen
genaamd PAMPs. TLRs bevinden zich met name op
APCs. Virussen worden herkend door TLR3, TLR7/8 en
TLR9 welke zich bevinden in endosomen. TLR3 herkent
dsRNA en induceert IFN signalering via IRF-3 (ook via IRF-
7). TLR7/8 komt hoog tot expressie in pDCs en herkent
ssRNA. IFN signalering vindt plaats via IRF-7. TLR9
herkent ongemethyleerd CpG DNA (bacteriën) en wordt
ook hoog tot expressie gebracht in pDCs. IFN wordt ook
geïnduceerd via IRF-7. pDCs zijn de professionele type I
IFN producenten.
TLRs herkennen hun ligand en dimeriseren. Vervolgens
gaan ze interactie aan met hun adapter wat leidt tot
signalering. Het eindproduct is dat er een aantal
transcriptiefactoren geactiveerd worden en in de kern
die transcriptie van type I IFN en andere cytokines
aanschakelen.
Naast de TLRs zijn er de RIG-I-like receptros (RLRs) zoals RIG-I en MDA5. Dit zijn RNA bindende eiwitten
die in het cytoplasma aanwezig zijn. Wanneer ze RNA tegen komen kunnen ze een downstream
molecuul activeren (IPS). Dit is een mitochondrieel gelokaliseerd eiwit dat weer andere eiwitten
rekruteert wat uiteindelijk leidt tot de activatie van transcriptiefactoren en een cytokine respons.
2
HC30-33 virussen en het afweersysteem
Cel-autonome intrinsieke barrières
Voor de afweer van virussen heeft het lichaam fysische
en chemische barrières zoals mucus en de huid.
Daarnaast zijn er intrinsieke afweer mechanismen die
cellen al klaar hebben liggen onafhankelijk van sensing
van virussen door PRRs. In cellen kunnen eiwitten met
een antivirale werking constitutief tot expressie
komen. Dit zijn factoren waarmee het virus moet zien
te handelen om succesvol te kunnen infecteren.
Virussen maken dus bepaalde virulentiefactoren die
specifiek deze eiwitten kunnen neutraliseren.
Een andere vorm van intrinsieke antivirale afweer mechanisme is induceren van apoptose. De
intrinsieke pathway van apoptose kan geactiveerd worden door verschillende cellulaire stress stimuli
zoals: ROS, DNA schade, ER stress, veranderingen in metabolisme en veranderde calcium levels. Virus
replicatie kan cellulaire stress condities induceren wat leidt tot inductie van apoptose. Virussen hebben
echter weer verschillende mechanismen geëvolueerd om de apoptotische pathway te manipuleren.
Innate en adaptieve immuunrespons
Bij de antivirale innate
immuunrespons spelen vooral
type I IFN en NK cellen een rol.
Bij de adaptieve antivirale
respons spelen vooral
antilichamen en CTLs een rol.
Wanneer een cel virale
producten waarneemt zal deze
cytokines (IFN-a/b) en
chemokines gaan uitscheiden.
Dit wordt waargenomen door
andere cellen waardoor de
cellen in een antivirale staat
komen. De chemokines zorgen
voor de aantrekken van APCs
(DCs en macrofagen) welke op
hun beurt de virale epitopen
presenteren aan T en B cellen.
B cellen zullen antilichamen
gaan produceren welke zorgen
voor ADCC, neutralisatie en
complement activatie. CTLs
zorgen voor het doden van
geïnfecteerde cellen.
1
, Virologie Evelien Floor
Type I interferon (IFN-a/b)
Type I IFN werd geïdentificeerd door supernatant te nemen van met influenza geïnfecteerde cellen en
dit toe te voegen aan gezonde cellen. Dit supernatant bevatte gesecreteerde substanties die
“interfereerde” met de gezonde cellen. IFN kan gemaakt worden door alle cellen met een kern. IFN is
een belangrijk antiviraal cytokine omdat hiermee communicatie plaatsvindt met andere cellen. Het
bindt aan de IFN receptor wat leidt tot het inschakelen van de Jak-Stat pathway. Dit leidt tot afschrijven
van honderden IFN stimulated genes (ISGs) en dus antivirale eiwitten. Dit zorgt voor een antivirale
staat. Virussen hebben IFN antagonisten om de werking van IFN te voorkomen.
IFN is meer dan enkel antiviraal. Het heeft ook een belangrijke rol in kanker. IFN is een belangrijke
regulator van het immuunsysteem. Hoe virussen het immuunsysteem onderdrukken, is ook hoe
kankercellen het immuunsysteem onderdrukken. IFN activeert het immuunsysteem, dus ook om
kankercellen te herkennen en op te ruimen.
Innate IFN respons
Detectie van virussen
Cellen kunnen virussen herkennen via PRRs wat leidt tot
een IFN respons. TLRs herkennen microbiële moleculen
genaamd PAMPs. TLRs bevinden zich met name op
APCs. Virussen worden herkend door TLR3, TLR7/8 en
TLR9 welke zich bevinden in endosomen. TLR3 herkent
dsRNA en induceert IFN signalering via IRF-3 (ook via IRF-
7). TLR7/8 komt hoog tot expressie in pDCs en herkent
ssRNA. IFN signalering vindt plaats via IRF-7. TLR9
herkent ongemethyleerd CpG DNA (bacteriën) en wordt
ook hoog tot expressie gebracht in pDCs. IFN wordt ook
geïnduceerd via IRF-7. pDCs zijn de professionele type I
IFN producenten.
TLRs herkennen hun ligand en dimeriseren. Vervolgens
gaan ze interactie aan met hun adapter wat leidt tot
signalering. Het eindproduct is dat er een aantal
transcriptiefactoren geactiveerd worden en in de kern
die transcriptie van type I IFN en andere cytokines
aanschakelen.
Naast de TLRs zijn er de RIG-I-like receptros (RLRs) zoals RIG-I en MDA5. Dit zijn RNA bindende eiwitten
die in het cytoplasma aanwezig zijn. Wanneer ze RNA tegen komen kunnen ze een downstream
molecuul activeren (IPS). Dit is een mitochondrieel gelokaliseerd eiwit dat weer andere eiwitten
rekruteert wat uiteindelijk leidt tot de activatie van transcriptiefactoren en een cytokine respons.
2
