W13 – NIEUWE ONTWIKKELINGEN EN WETENSCHAP
Geneesmiddelontwikkeling
Basisprincipes van geneesmiddelontwikkeling
Farmacologische eigenschappen
- Werking vs. bijwerking (farmacodynamiek; wat de stof met het lichaam doet)
o Specificiteit voor een bindingsplaats is zeldzaam
o Voldoende therapeutische bandbreedte is nodig
o Type bindingsplaatsen
- Toediening/dosering (farmacokinetiek; wat het lichaam met de
stof doet)
o Opname, biologische beschikbaarheid, lengte halfwaardetijd (plasmaconcentratie
tot de helft verlaagd) etc. moeten voldoende zijn
Organisatorisch
- Industrie
o Biochemische expertise (small molecule library)
o Financiën (750 miljoen – 1 miljard voor ontwikkeling van geneesmiddelen)
o Markgericht (patent, opbrengst, marktpositie)
- Academie (ziekenhuis)
o Klinische expertise
o Volksgezondheid
De speurtocht naar het geneesmiddel
- Het begon met toevalsbevindingen
o Mosterdgas/Nitrogen mustard: bleek invloed te hebben op het bloedbeeld, dus er
werd gedacht dat ze daarmee lymfomen konden bestrijden
- Tegenwoordig is er een proces bedacht voor het ontwikkelen van medicijnen
Industriële ontwikkeling drug
1. Therapeutic concept: op wat voor ziekte gaan we ons richten?
o Beschikbare medicijnen speelt hier een rol in, omdat er competitie en patenten een
probleem zijn als er voor een ziekte al een medicijn bestaat
2. Target selection: wat is het aangrijpingspunt waarop het medicijn werkt?
o Farmacodynamiek: identificatie bindingsplaats
o Bekend uit voorafgaand pathofysiologisch en farmacologisch onderzoek
o Indien onbekend: identificatie nodig > genen en eiwitten in kankercellen analyseren
(genomics & proteomics)
Gene chips worden gebruikt om te kijken welke cellen meer of minder tot
expressie komen
, Bioinformatica: gecomputeriseerde analyse die mogelijk belangrijke
producten identificeert op basis van statistiek en/of voorkennis (m.b.t.
andere kankercellen)
3. Target validation: veroorzaakt dat gen wel de verwachte ziekte/verandering?
o Cruciaal voor uiteindelijke effectiviteit van het geneesmiddel
o Validatie gebeurt met een moduleer gen in een cel of dier (transgene of knockout
cellen en dieren)
4. Lead finding (4-5 jaar)
o Startpunt: nieuw middel uit small molecule library (miljoenen stoffen waarvan de
moleculen aan bepaalde eigenschappen moeten voldoen)
o 105 tot 106 small molecules uit library testen op genproduct
o High throughput screening (HTS)
Compound profiling (in silico selectie: theoretische FD/FK eigenschappen)
Automated compound store
Gerobotiseerd en geautomatiseerde in vitro tests (chemisch): robot
pipetteert heel veel stofjes totdat het optimale kandidaten vindt
o Hierna wordt de stof geoptimaliseerd d.m.v. lead optimization door chemische
modificatie
In vitro bindingsstudies enzym activiteit assays
Celkweek model: meten van celfunctie of fenotype
o Uitzondering op werken met small molecules: antibodies als geneesmiddel
Voordelen: specifiek, hoog bindingsaffiniteit, minder kans op bijwerkingen,
sterk groeiende mogelijkheden
Nadelen: oraal slecht of niet beschikbaar, immuunreactie dempte efficiëntie
5. Lead optimization
o Na optimalisatie komt er een candidate drug uit
Preklinische fase
6. Preklinische fase (4-5 jaar)
o Bedoeld voor farmacologische karakterisatie van effectiviteit en toxiciteit
(therapeutische bandbreedte)
o DOSIS voor verdere klinische tests
o Waarom diermodellen?
Farmacokinetische factoren zijn niet te overzien in silico of in vitro
(belangrijkste reden voor uitval kandidaatmedicijnen in preklinische fase)
Effectiviteit en toxiciteit zijn moeilijk te voorspellen in silico en in vitro
(proefdieronderzoek lost dit maar gedeeltelijk op, waardoor toch nog uitval
in de klinische fase plaatsvindt)
o SCID muis
Muizen die een bepaalde mutatie in DNA reparatie enzym PRKDC hebben >
T en B cellen rijpen niet goed > waardoor het humorale en cellulaire
immuunsysteem niet meer goed werkt
Hierdoor accepteert de muis een humane tumor
Hierna kan er getest worden met geneesmiddelen
Klinische fase
7. Klinische ontwikkeling
o Fase I-III studies
8. Goedkeuring
9. Registratie
10. Product
- Hierna:
o Mogelijk andere toepassingen
o Bijwerkingen in klinische fase
, Bijwerkingen verhelpen
- Tyrosine kinase remmers
o Celgroei tumorcellen remmen
o Apoptose stimuleren
o Anti-angiogenetische werking
- Bijwerkingen van sunitinib (remt signalering van VEGF, een angiogenetische stof)
o Hypertensie
o Nierschade
o Hartschade
- Als sunitinib samen wordt gegeven met macitentan (ET1 blokker, tegen sterke
vasoconstrictie), wordt de bloeddrukverhoging tegengegaan
Mens als proefdier
Behandeling vs. wetenschappelijk onderzoek
- Een arts en een onderzoeker hebben andere belangen
- Patiënt vs. proefpersoon
- Individu vs. populatie
- Hulpvraag vs. hypothese toetsen
- Behandeling vs. generaliseerbare kennis
Normering onderzoek met mensen
- Neurenbergcode
o Basisregel: je mag alleen onderzoek doen als iemand toestemming geeft
- Verklaring van Helsinki
o Herziening Fortaleeza 2013
- Belmont report
o Tuskegee Syphilis studie
- Verdrag inzake mensenrechten en biogeneeskunde
o Additioneel protocol Biomedisch Onderzoek
- Europese verordening (geneesmiddelenonderzoek)
o Treedt in 2019 in werking
Medisch-wetenschappelijk onderzoek
Ethisch dilemma
- Aan de ene kant willen we vooruitgang in de medische wetenschap, die mogelijk kan zorgen
voor gezondheidswinst
- Maar tegelijkertijd willen we de proefpersonen beschermen tegen de risico’s en bezwaren
van onderzoek
- Weldoen vs. niet schaden
Ethische principes
- Weldoen > gezondheidswinst
- Niet schaden > minimaliseren van schade
- Respect voor autonomie > vrijwillige geïnformeerde toestemming
- Rechtvaardigheid > selectie onderzoekspopulatie/post-trial access
Regulering onderzoek met mensen
In Nederland
- Wet Medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) sinds 1999
- Ethische kern > dubbele toestemming
1. Toestemming van toetsingscommissie voor uitvoering protocol
Centrale commissie mensgebonden onderzoek (CCMO)
20 medisch-ethische toetsingscommissies (METC)
Geneesmiddelontwikkeling
Basisprincipes van geneesmiddelontwikkeling
Farmacologische eigenschappen
- Werking vs. bijwerking (farmacodynamiek; wat de stof met het lichaam doet)
o Specificiteit voor een bindingsplaats is zeldzaam
o Voldoende therapeutische bandbreedte is nodig
o Type bindingsplaatsen
- Toediening/dosering (farmacokinetiek; wat het lichaam met de
stof doet)
o Opname, biologische beschikbaarheid, lengte halfwaardetijd (plasmaconcentratie
tot de helft verlaagd) etc. moeten voldoende zijn
Organisatorisch
- Industrie
o Biochemische expertise (small molecule library)
o Financiën (750 miljoen – 1 miljard voor ontwikkeling van geneesmiddelen)
o Markgericht (patent, opbrengst, marktpositie)
- Academie (ziekenhuis)
o Klinische expertise
o Volksgezondheid
De speurtocht naar het geneesmiddel
- Het begon met toevalsbevindingen
o Mosterdgas/Nitrogen mustard: bleek invloed te hebben op het bloedbeeld, dus er
werd gedacht dat ze daarmee lymfomen konden bestrijden
- Tegenwoordig is er een proces bedacht voor het ontwikkelen van medicijnen
Industriële ontwikkeling drug
1. Therapeutic concept: op wat voor ziekte gaan we ons richten?
o Beschikbare medicijnen speelt hier een rol in, omdat er competitie en patenten een
probleem zijn als er voor een ziekte al een medicijn bestaat
2. Target selection: wat is het aangrijpingspunt waarop het medicijn werkt?
o Farmacodynamiek: identificatie bindingsplaats
o Bekend uit voorafgaand pathofysiologisch en farmacologisch onderzoek
o Indien onbekend: identificatie nodig > genen en eiwitten in kankercellen analyseren
(genomics & proteomics)
Gene chips worden gebruikt om te kijken welke cellen meer of minder tot
expressie komen
, Bioinformatica: gecomputeriseerde analyse die mogelijk belangrijke
producten identificeert op basis van statistiek en/of voorkennis (m.b.t.
andere kankercellen)
3. Target validation: veroorzaakt dat gen wel de verwachte ziekte/verandering?
o Cruciaal voor uiteindelijke effectiviteit van het geneesmiddel
o Validatie gebeurt met een moduleer gen in een cel of dier (transgene of knockout
cellen en dieren)
4. Lead finding (4-5 jaar)
o Startpunt: nieuw middel uit small molecule library (miljoenen stoffen waarvan de
moleculen aan bepaalde eigenschappen moeten voldoen)
o 105 tot 106 small molecules uit library testen op genproduct
o High throughput screening (HTS)
Compound profiling (in silico selectie: theoretische FD/FK eigenschappen)
Automated compound store
Gerobotiseerd en geautomatiseerde in vitro tests (chemisch): robot
pipetteert heel veel stofjes totdat het optimale kandidaten vindt
o Hierna wordt de stof geoptimaliseerd d.m.v. lead optimization door chemische
modificatie
In vitro bindingsstudies enzym activiteit assays
Celkweek model: meten van celfunctie of fenotype
o Uitzondering op werken met small molecules: antibodies als geneesmiddel
Voordelen: specifiek, hoog bindingsaffiniteit, minder kans op bijwerkingen,
sterk groeiende mogelijkheden
Nadelen: oraal slecht of niet beschikbaar, immuunreactie dempte efficiëntie
5. Lead optimization
o Na optimalisatie komt er een candidate drug uit
Preklinische fase
6. Preklinische fase (4-5 jaar)
o Bedoeld voor farmacologische karakterisatie van effectiviteit en toxiciteit
(therapeutische bandbreedte)
o DOSIS voor verdere klinische tests
o Waarom diermodellen?
Farmacokinetische factoren zijn niet te overzien in silico of in vitro
(belangrijkste reden voor uitval kandidaatmedicijnen in preklinische fase)
Effectiviteit en toxiciteit zijn moeilijk te voorspellen in silico en in vitro
(proefdieronderzoek lost dit maar gedeeltelijk op, waardoor toch nog uitval
in de klinische fase plaatsvindt)
o SCID muis
Muizen die een bepaalde mutatie in DNA reparatie enzym PRKDC hebben >
T en B cellen rijpen niet goed > waardoor het humorale en cellulaire
immuunsysteem niet meer goed werkt
Hierdoor accepteert de muis een humane tumor
Hierna kan er getest worden met geneesmiddelen
Klinische fase
7. Klinische ontwikkeling
o Fase I-III studies
8. Goedkeuring
9. Registratie
10. Product
- Hierna:
o Mogelijk andere toepassingen
o Bijwerkingen in klinische fase
, Bijwerkingen verhelpen
- Tyrosine kinase remmers
o Celgroei tumorcellen remmen
o Apoptose stimuleren
o Anti-angiogenetische werking
- Bijwerkingen van sunitinib (remt signalering van VEGF, een angiogenetische stof)
o Hypertensie
o Nierschade
o Hartschade
- Als sunitinib samen wordt gegeven met macitentan (ET1 blokker, tegen sterke
vasoconstrictie), wordt de bloeddrukverhoging tegengegaan
Mens als proefdier
Behandeling vs. wetenschappelijk onderzoek
- Een arts en een onderzoeker hebben andere belangen
- Patiënt vs. proefpersoon
- Individu vs. populatie
- Hulpvraag vs. hypothese toetsen
- Behandeling vs. generaliseerbare kennis
Normering onderzoek met mensen
- Neurenbergcode
o Basisregel: je mag alleen onderzoek doen als iemand toestemming geeft
- Verklaring van Helsinki
o Herziening Fortaleeza 2013
- Belmont report
o Tuskegee Syphilis studie
- Verdrag inzake mensenrechten en biogeneeskunde
o Additioneel protocol Biomedisch Onderzoek
- Europese verordening (geneesmiddelenonderzoek)
o Treedt in 2019 in werking
Medisch-wetenschappelijk onderzoek
Ethisch dilemma
- Aan de ene kant willen we vooruitgang in de medische wetenschap, die mogelijk kan zorgen
voor gezondheidswinst
- Maar tegelijkertijd willen we de proefpersonen beschermen tegen de risico’s en bezwaren
van onderzoek
- Weldoen vs. niet schaden
Ethische principes
- Weldoen > gezondheidswinst
- Niet schaden > minimaliseren van schade
- Respect voor autonomie > vrijwillige geïnformeerde toestemming
- Rechtvaardigheid > selectie onderzoekspopulatie/post-trial access
Regulering onderzoek met mensen
In Nederland
- Wet Medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) sinds 1999
- Ethische kern > dubbele toestemming
1. Toestemming van toetsingscommissie voor uitvoering protocol
Centrale commissie mensgebonden onderzoek (CCMO)
20 medisch-ethische toetsingscommissies (METC)
