TAAK 2: Biologische modellen van depressie en farmacologische interventies

TAAK 2: Biologische modellen van depressieve stoornissen en farmacologische interventies
PS: Wat zijn de oorzaken van depressie?

LD:
1. Wat zijn mogelijke biologische oorzaken van een depressieve stoornis?
Determinant: een factor die van invloed is op de prevalentie (van depressie) in een populatie, door
invloed uit te oefenen op de incidentie of duur.

Biologische oorzaken:
- Monoaminen
o Drie soorten monoaminen:
 Noradrenaline (NA)
 Serotonine (5HT)
 Dopamine (DA)
o DA + enzymen -> NA
 Catecholamines: NA en DA
o Theorieën m.b.t. niveau van de monoaminen in de synaps – met onvoldoende
betrouwbaarheid; bieden geen verklaring voor de uitgestelde werking van
antidepressiva (na toediening van antidepressiva neemt de monoaminerge activiteit
vrijwel direct toe, terwijl de depressieve symptomen pas na enkele weken
verdwijnen):
 Catecholaminetheorie: functioneel tekort aan NA -> depressie
 Resultaten van onderzoeken zijn echter tegenstrijdig
 Permissive hypothese: een bestaand 5HT-tekort + een afgenomen
catecholamines-activiteit -> depressie
 Is echter niet het geval bij álle depressieve patiënten
 Monoaminenhypothese: functioneel tekort aan alle monoaminen in de
hersenen -> depressie
 Validiteit twijfelachtig
o Receptortheorie: deficiënties in aantal en/of gevoeligheid van post-synaptische
monoaminenneurotransmitterreceptoren -> depressie
 Up-regulatie: een verhoogd aantal post-synaptische receptoren
 Sensitisatie: overgevoelige post-synaptische receptoren (naast extra
hoeveelheid)
 Antidepressiva: toename in monoaminerge activiteit -> downregulatie (=
afname in aantal receptoren) en desensitisatie (= afname in gevoeligheid
van deze receptoren)
 Verklaring voor de uitgestelde werking van antidepressiva: tijd nodig
voordat de gevoeligheid en het aantal post-synaptische receptoren is
aangepast
o Samengevat: een functioneel tekort aan monoaminen is te eenvoudig
 Realiteit: neurobiologische factoren + psychologische factoren -> depressie
 Medicatie dient dus vaak aangevuld te worden met psychotherapie
o Veel aandacht voor intracellulaire veranderingen
 Wanneer een receptor wordt bezet door bijv. serotonine, leidt dit niet alleen
tot prikkeloverdracht, maar ook tot het activeren of inactiveren van
intracellulaire biochemische processen
 Via een aantal tussenstappen worden specifieke genen geactiveerd,
waaronder groeifactoren zoals BDNF, die een belangrijke rol spelen
bij de verbetering van het functioneren van emotieregulatie
- Hyperactiviteit van de HPA-as (= hoofdrolspeler in de stressrespons)

, o Hypothalamus-hypofyse-bijnierschors: betrokken bij de reactie op stress
 Waarnemen van stress -> hypothalamus: afgifte corticotropinevrijmakend
hormoon (CRH) -> hypofyse: afgifte adrenocorticotroop hormoon (ACTH) ->
bijnierschors: cortisol
 Deze hormonen van een vecht-, vlucht- of vreesactie mogelijk
o Hyperactiviteit van de HPA-as lijkt aan de basis te liggen van depressie
 Depressieve patiënten: vergrote bijnieren en -hypofyse + bijnieren
produceren overmatig veel cortisol
 Verhoogde expressie van CRH-mRNA in de hypothalamus -> centrale
overproductie van CRH -> verhoogde cortisolsecretie
o Negatief-feedbacksysteem: reguleert normaliter de afgifte van CRH door cortisol
 Cortisol: bindt aan specifieke cortisolreceptoren -> remmende invloed op
CRH + ACTH afgifte
 Depressieve patiënten: meerderheid vertoont disfunctie in dit systeem ->
onmogelijkheid om hun stresshormoonsysteem na een acute stressor tot
een normaal niveau te reduceren
 Disfunctie is meestal gebonden aan de depressie zelf en
normaliseert bij remissie (state-effect), maar een deel behoudt de
disfunctie (trait-effect)
o Samengevat situatie bij depressie patiënten: overactief stresssysteem, dat overmatig
reageert op acute problemen en vervolgens niet tot rust kan komen
o Hoge cortisolconcentratie:
 Depressieve- en angstige gedragsafwijkingen
 Reductie in omvang van de hippocampus
 Toxisch effect op neuronen in de hippocampus
 Inhibitie van neogenese van neuronen in hippocampus
o Antidepressiva en elektroconvulsieve therapie (ECT): versterkt de binding van
cortisol aan cortisolreceptoren -> hersteld negatief-feedbacksysteem
o De mate en de richting van de verstoring van de HPA-as kunnen verschillen per
subtype van depressie
 Hyperactiviteit van de HPA-as: MDD, melancholische kenmerken
 Hypoactiviteit van de HPA-as: seizoensgebonden depressie, atypische
kenmerken
 ACTH-hyposecretie
o Kanttekening: de stressrespons bestaat uit een aantal interacterende systemen en is
dus veel breder dan de HPA-as alleen
 HPA-as wordt beïnvloedt door- en heeft impact op:
 Monoaminerge neurotransmissie-circuits
 (Auto-)immune processen
 Secretie van BDNF
 Enz.
- CRH-hypersecretie (deel van HPA-as systeem maar zo complex dat ik het in een apart kopje
uitwerk voor beter overzicht xxx)
o CRH: de drijfveer van de HPA-as
o Depressieve patiënten: verhoogde genexpressie van CRH-mRNA in de hypothalamus
-> verhoogde cortisolsecretie
 Hypersecretie van CRH wordt onvoldoende geremd door een verstoord
negatief-feedbacksysteem -> normaliter door cortisol uitgeoefend
 Secundair aan deze over-secretie aan CRH: verlaging aantal CRH-receptoren
in de frontale cortex
o Oorzaken CRH-hypersecretie en verstoorde feedback: