Chapter 10 – differentiation and functions of
CD4+ effector cells
Effector CD4+ helper T-cellen worden gegenereerd in secundaire lymfoïde organen. De
meeste effector cellen verlaten deze organen en verplaatsen zich naar perifere plaatsen van
infectie, waar ze bijdragen aan de eliminatie van microben.
Een deel van de geactiveerde CD4+ T-cellen zullen in de lymfoïde organen blijven waar ze
migreren naar de lymfoïde follikels. Hier helpen ze B-cellen om antilichamen aan te maken
met hoge affiniteit en van verschillende isotypes. Deze helper T-cellen worden T folliculaire
helpercellen (Tfh) genoemd.
In de cel-gemedieerde immuunrespons tegen gefagocyteerde microben, herkennen de T-
cellen specifiek de microbiële antigenen, maar de fagocyten doden deze pathogenen.
Opname en eliminatie van microben door fagocyten is ook een groot onderdeel binnen de
aangeboren afweer, maar de T-cellen zorgen voor een betere functionaliteit van de
fagocyten: sommige pathogenen kunnen macrofagen binnen de aangeboren afweer
weerstaan. T-cellen herkennen deze pathogenen dan en zorgen voor de activatie van veel
fagocyten die samen de infectie kunnen elimineren. activatie via CD40L en cytokines.
Inflammatie, bestaande uit de aantrekking van leukocyten en de activatie hiervan, gaat
samen met de reacties van CD4+ T-lymfocyten en dit kan weefselschade veroorzaken. Als
een T-cel reactie schade veroorzaakt, dan wordt dit delayed-type hypersensitivity (DTH)
genoemd.
Er bestaan verschillende populaties CD4+ effector cellen die verschillende cytokinen
produceren en dus ook verschillende functies uitoefenen:
Th1:
Scheiden IFN-y uit, zijn vaak op plekken waar de infectieuze microbe een sterke
aangeboren afweerreactie laat ontstaan ze brengen veen liganten voor E-selectine
en P-selectine tot expressie waardoor ze naar plekken met veel inflammatie kunnen
migreren (selectines komen tot expressie op geïnflammeerd endotheel.
Th2:
Scheiden IL-4, IL-5 en IL-13 uit, brengen chemokine receptoren CCR3, CCR4 en CCR8
tot expressie waardoor ze kunnen migreren naar plekken met een infectie van
parasieten (die brengen bijbehorend chemokine tot expressie), of allergische reacties
Th17:
Scheiden IL-17 en IL-22 uit, brengen CCR6 tot expressie dat bindt aan de chemokine
CCL20 welke geproduceerd wordt door verschillende weefselcellen en macrofagen in
sommige bacteriële- en schimmelinfecties.
De populaties hierboven hebben allemaal verschillende chemokine receptoren en adhesie
moleculen zodat ze naar verschillende plekken van infectie kunnen migreren.
, Th1 en Th17 cellen spelen grote rollen in auto-immuun ziekten die geassocieerd zijn met
inflammatie. Allergische reacties worden gedomineerd door Th2 cellen.
Regulatoire T-cellen (Tregs) behoren tot een andere populatie van CD4+ T-cellen maar ze
zijn geen effector cellen. Hun functie is om immuunreacties onder controle te houden tegen
lichaamseigen en lichaamsvreemde antigenen.
Ontwikkeling:
Cytokines die de ontwikkeling van CD4+ T-cellen waarborgen, worden geproduceerd door
APCs en andere immuuncellen die aanwezig zijn in het lymfoïde orgaan waar de
immuunrespons gemaakt wordt. Andere stimuli kunnen hier ook aan bijdragen. De precieze
cytokine profielen van de differentiërende cel populaties worden gewaarborgd door
bepaalde transcriptiefactoren die de cytokine genexpressie activeren.
Elke subset van de differentiërende effectorcellen produceren cytokines die hun eigen
ontwikkeling promoten en ze bedwingen de ontwikkeling van andere subsets.
Differentiatie van elke subset wordt geïnduceerd door het type microbe die de subset het
beste kan aanvallen.
Resultaat: progressieve accumulatie van T-cel populaties die verschillende sets van cytokines
produceren:
Th1 differentiatie wordt gedreven door de cytokines IL-12 en IFN-y. Het wordt
veroorzaakt in respons tegen microben die dendritische cellen, macrofagen en NK-
cellen activeren.
Vooral door intracellulaire bacteriën, parasieten, virussen, en sterke
eiwitantigenen
Veel microben stimuleren NK-cellen om IFN-y te produceren en ze werken
op DCs en macrofagen om IL-12 uit te scheiden.
Nadat de Th1 cellen zijn ontwikkeld scheiden ze meer IFN-y uit dat de
differentiatie van meer Th1 promoot (amplificatie reactie) en de productie
van Th2 en Th17 inhibeert.
IFN-y en IL-12 stimuleren Th1 differentiatie door de transcriptiefacotren T-
bet, STAT1 en STAT4 te induceren en activeren stimuleren differentiatie
naar Th1 subset
Th2 differentiatie gebeurt in respons tegen wormen en allergenen en wordt
gedreven door IL-4.
IL-4 stimuleert Th2 ontwikkeling door activatie van transcriptiefactor
STAT6 dat samen met de T-cel receptor (TCR) signalen de expressie van GATA-
3 induceert. GATA-3 is een transcriptiefactor dat de expressie van Th2
cytokine genen stimuleert IL-4, IL-5 en IL-13.
Th17 differentiatie wordt gestimuleerd door pro-inflammatoire cytokinen die
geproduceerd worden als reactie tegen bacteriën en schimmels. Veel bacteriën en
schimmels werken op dendritische cellen en stimuleren zo de productie van
CD4+ effector cells
Effector CD4+ helper T-cellen worden gegenereerd in secundaire lymfoïde organen. De
meeste effector cellen verlaten deze organen en verplaatsen zich naar perifere plaatsen van
infectie, waar ze bijdragen aan de eliminatie van microben.
Een deel van de geactiveerde CD4+ T-cellen zullen in de lymfoïde organen blijven waar ze
migreren naar de lymfoïde follikels. Hier helpen ze B-cellen om antilichamen aan te maken
met hoge affiniteit en van verschillende isotypes. Deze helper T-cellen worden T folliculaire
helpercellen (Tfh) genoemd.
In de cel-gemedieerde immuunrespons tegen gefagocyteerde microben, herkennen de T-
cellen specifiek de microbiële antigenen, maar de fagocyten doden deze pathogenen.
Opname en eliminatie van microben door fagocyten is ook een groot onderdeel binnen de
aangeboren afweer, maar de T-cellen zorgen voor een betere functionaliteit van de
fagocyten: sommige pathogenen kunnen macrofagen binnen de aangeboren afweer
weerstaan. T-cellen herkennen deze pathogenen dan en zorgen voor de activatie van veel
fagocyten die samen de infectie kunnen elimineren. activatie via CD40L en cytokines.
Inflammatie, bestaande uit de aantrekking van leukocyten en de activatie hiervan, gaat
samen met de reacties van CD4+ T-lymfocyten en dit kan weefselschade veroorzaken. Als
een T-cel reactie schade veroorzaakt, dan wordt dit delayed-type hypersensitivity (DTH)
genoemd.
Er bestaan verschillende populaties CD4+ effector cellen die verschillende cytokinen
produceren en dus ook verschillende functies uitoefenen:
Th1:
Scheiden IFN-y uit, zijn vaak op plekken waar de infectieuze microbe een sterke
aangeboren afweerreactie laat ontstaan ze brengen veen liganten voor E-selectine
en P-selectine tot expressie waardoor ze naar plekken met veel inflammatie kunnen
migreren (selectines komen tot expressie op geïnflammeerd endotheel.
Th2:
Scheiden IL-4, IL-5 en IL-13 uit, brengen chemokine receptoren CCR3, CCR4 en CCR8
tot expressie waardoor ze kunnen migreren naar plekken met een infectie van
parasieten (die brengen bijbehorend chemokine tot expressie), of allergische reacties
Th17:
Scheiden IL-17 en IL-22 uit, brengen CCR6 tot expressie dat bindt aan de chemokine
CCL20 welke geproduceerd wordt door verschillende weefselcellen en macrofagen in
sommige bacteriële- en schimmelinfecties.
De populaties hierboven hebben allemaal verschillende chemokine receptoren en adhesie
moleculen zodat ze naar verschillende plekken van infectie kunnen migreren.
, Th1 en Th17 cellen spelen grote rollen in auto-immuun ziekten die geassocieerd zijn met
inflammatie. Allergische reacties worden gedomineerd door Th2 cellen.
Regulatoire T-cellen (Tregs) behoren tot een andere populatie van CD4+ T-cellen maar ze
zijn geen effector cellen. Hun functie is om immuunreacties onder controle te houden tegen
lichaamseigen en lichaamsvreemde antigenen.
Ontwikkeling:
Cytokines die de ontwikkeling van CD4+ T-cellen waarborgen, worden geproduceerd door
APCs en andere immuuncellen die aanwezig zijn in het lymfoïde orgaan waar de
immuunrespons gemaakt wordt. Andere stimuli kunnen hier ook aan bijdragen. De precieze
cytokine profielen van de differentiërende cel populaties worden gewaarborgd door
bepaalde transcriptiefactoren die de cytokine genexpressie activeren.
Elke subset van de differentiërende effectorcellen produceren cytokines die hun eigen
ontwikkeling promoten en ze bedwingen de ontwikkeling van andere subsets.
Differentiatie van elke subset wordt geïnduceerd door het type microbe die de subset het
beste kan aanvallen.
Resultaat: progressieve accumulatie van T-cel populaties die verschillende sets van cytokines
produceren:
Th1 differentiatie wordt gedreven door de cytokines IL-12 en IFN-y. Het wordt
veroorzaakt in respons tegen microben die dendritische cellen, macrofagen en NK-
cellen activeren.
Vooral door intracellulaire bacteriën, parasieten, virussen, en sterke
eiwitantigenen
Veel microben stimuleren NK-cellen om IFN-y te produceren en ze werken
op DCs en macrofagen om IL-12 uit te scheiden.
Nadat de Th1 cellen zijn ontwikkeld scheiden ze meer IFN-y uit dat de
differentiatie van meer Th1 promoot (amplificatie reactie) en de productie
van Th2 en Th17 inhibeert.
IFN-y en IL-12 stimuleren Th1 differentiatie door de transcriptiefacotren T-
bet, STAT1 en STAT4 te induceren en activeren stimuleren differentiatie
naar Th1 subset
Th2 differentiatie gebeurt in respons tegen wormen en allergenen en wordt
gedreven door IL-4.
IL-4 stimuleert Th2 ontwikkeling door activatie van transcriptiefactor
STAT6 dat samen met de T-cel receptor (TCR) signalen de expressie van GATA-
3 induceert. GATA-3 is een transcriptiefactor dat de expressie van Th2
cytokine genen stimuleert IL-4, IL-5 en IL-13.
Th17 differentiatie wordt gestimuleerd door pro-inflammatoire cytokinen die
geproduceerd worden als reactie tegen bacteriën en schimmels. Veel bacteriën en
schimmels werken op dendritische cellen en stimuleren zo de productie van
