Vascular Biology Evelien Floor
Genetica en cardiovasculaire ziekten
Genetica is relevant voor bijna alle hart- en vaatziekten. Een mens heeft ongeveer 22.000 genen terwijl
een druif maar liefst 30.000 genen heeft. Druiven hebben meer genen omdat ze minder efficiënt met
het genoom om gaan dan de mens. Met 22.000 genen kan de mens veel meer eiwitten maken dan een
druif. Druiven maken per gen 1 eiwit, ze hebben geen alternatieve splicing.
99.9% van het DNA is identiek tussen twee (niet gerelateerde) individuen. Het grootste deel van de
varianten in het genoom zijn SNPs. Er komen ongeveer 10 miljoen gemeenschappelijke SNPs voor in
een populatie. Gemeenschappelijk wil zeggen: komt meer dan 1% voor in de populatie.
Evolutie van humane genetica
Tijdens de meiose is het genotype random bepaalt. Een voordeel van genetisch onderzoek is dat
genotypen onveranderd blijven tijdens ziekten. Uitzonderingen zijn echter somatische mutaties in
kanker.
Linker studies
Linker studies kijken naar familiaire ziektes (borstkanker, CMPs, Huntington). Een Mendeliaanse
eigenschap heeft een zeer voorspelbaar genotype, waarbij de mutatie de gen functie enorm verandert.
Daarnaast hebben milieu, gedrag en kans weinig invloed op de uitkomst. De klinische toepassing is
voornamelijk predictie, echter zijn er ook zeldzame ziekten waar we (nog) geen genetische basis voor
hebben gevonden.
Er zijn al meer dan 4.000 single-gene ziektes gevonden, waaronder sikkelcelanemie, CF, Huntington,
spierdystrofie, kanker (BRCA), diabetes (MODY), en hypertensie. Bij complexe genetische ziektes is het
wat lastiger omdat deze een genetische basis hebben maar ook beïnvloed worden door andere
factoren zoals gedrag, milieu en kans.
Kandidaat gen studies
Bij kandidaat gen studies wordt gebruik gemaakt van een groep cases en een groep controles. In elk
van deze groepen wordt gekeken naar een specifiek gen, en de associatie met de ziekte. Al snel bleek
dat deze studies niet gerepliceerd konden worden (veel vals-positieven). Een aantal problemen was te
kleine sample groottes, kleine kans op ontwikkelen van de ziekte (2%), geen wijde standaarden voor
kwaliteitscontrole en associatie claims, en populatie stratificatie. Dit is abstract, maar het gaat erom
dat men aanneemt dat er een homogene populatie bestudeerd wordt terwijl dit vaak niet het geval
was (verschillen in etniciteit tussen groepen)
Genome wide association studies
Er zijn twee grote GWAS uitgevoerd: HapMap en 1000 genomes. HapMap heeft in 3 continentale
populaties (N= 270) gekeken naar de SNPs en vond er 3 miljoen. 1000 genomes heeft 28 populaties
van 5 continenten (N> 2.000) gesequenced en vond meer dan 80 miljoen varianten. Met deze
informatie konden de verschillen binnen en tussen populaties bekeken worden. Zo werd op grote
schaal gekeken naar verschillen tussen cases en controles.
Met genoomwijde SNP microarrays is het mogelijk om het genotype van
honderdduizenden genen te meten in een enkel experiment. Er wordt dan
weer vergeleken tussen cases en controles. Zo kunnen SNPs geassocieerd
met ziekte geïdentificeerd worden. Een van de eerste SNPs die gevonden is
bevindt zich op plek 9p21. Deze SNP is geassocieerd met coronary artery
disease (CAD). Velen Jaren later zijn er nog 47 andere loci gevonden
geassocieerd met deze ziekte.
1
Genetica en cardiovasculaire ziekten
Genetica is relevant voor bijna alle hart- en vaatziekten. Een mens heeft ongeveer 22.000 genen terwijl
een druif maar liefst 30.000 genen heeft. Druiven hebben meer genen omdat ze minder efficiënt met
het genoom om gaan dan de mens. Met 22.000 genen kan de mens veel meer eiwitten maken dan een
druif. Druiven maken per gen 1 eiwit, ze hebben geen alternatieve splicing.
99.9% van het DNA is identiek tussen twee (niet gerelateerde) individuen. Het grootste deel van de
varianten in het genoom zijn SNPs. Er komen ongeveer 10 miljoen gemeenschappelijke SNPs voor in
een populatie. Gemeenschappelijk wil zeggen: komt meer dan 1% voor in de populatie.
Evolutie van humane genetica
Tijdens de meiose is het genotype random bepaalt. Een voordeel van genetisch onderzoek is dat
genotypen onveranderd blijven tijdens ziekten. Uitzonderingen zijn echter somatische mutaties in
kanker.
Linker studies
Linker studies kijken naar familiaire ziektes (borstkanker, CMPs, Huntington). Een Mendeliaanse
eigenschap heeft een zeer voorspelbaar genotype, waarbij de mutatie de gen functie enorm verandert.
Daarnaast hebben milieu, gedrag en kans weinig invloed op de uitkomst. De klinische toepassing is
voornamelijk predictie, echter zijn er ook zeldzame ziekten waar we (nog) geen genetische basis voor
hebben gevonden.
Er zijn al meer dan 4.000 single-gene ziektes gevonden, waaronder sikkelcelanemie, CF, Huntington,
spierdystrofie, kanker (BRCA), diabetes (MODY), en hypertensie. Bij complexe genetische ziektes is het
wat lastiger omdat deze een genetische basis hebben maar ook beïnvloed worden door andere
factoren zoals gedrag, milieu en kans.
Kandidaat gen studies
Bij kandidaat gen studies wordt gebruik gemaakt van een groep cases en een groep controles. In elk
van deze groepen wordt gekeken naar een specifiek gen, en de associatie met de ziekte. Al snel bleek
dat deze studies niet gerepliceerd konden worden (veel vals-positieven). Een aantal problemen was te
kleine sample groottes, kleine kans op ontwikkelen van de ziekte (2%), geen wijde standaarden voor
kwaliteitscontrole en associatie claims, en populatie stratificatie. Dit is abstract, maar het gaat erom
dat men aanneemt dat er een homogene populatie bestudeerd wordt terwijl dit vaak niet het geval
was (verschillen in etniciteit tussen groepen)
Genome wide association studies
Er zijn twee grote GWAS uitgevoerd: HapMap en 1000 genomes. HapMap heeft in 3 continentale
populaties (N= 270) gekeken naar de SNPs en vond er 3 miljoen. 1000 genomes heeft 28 populaties
van 5 continenten (N> 2.000) gesequenced en vond meer dan 80 miljoen varianten. Met deze
informatie konden de verschillen binnen en tussen populaties bekeken worden. Zo werd op grote
schaal gekeken naar verschillen tussen cases en controles.
Met genoomwijde SNP microarrays is het mogelijk om het genotype van
honderdduizenden genen te meten in een enkel experiment. Er wordt dan
weer vergeleken tussen cases en controles. Zo kunnen SNPs geassocieerd
met ziekte geïdentificeerd worden. Een van de eerste SNPs die gevonden is
bevindt zich op plek 9p21. Deze SNP is geassocieerd met coronary artery
disease (CAD). Velen Jaren later zijn er nog 47 andere loci gevonden
geassocieerd met deze ziekte.
1
