Stahl’s Essential Psychopharmacology 4th edition
1 Chemische neurotransmissie
- moderne psychofarmacologie is grotendeels het verhaal van de chemische neurotransmissie
Anatomische versus chemische basis van neurotransmissie
- neurotransmissie kan op verschillende manieren beschreven worden: anatomisch, chemisch,
elektrisch
- de anatomische basis van neurotransmissie zijn neuronen en de connecties tussen hun die
synapsen worden genoemd
- dit wordt soms ook aangeduid met de term anatomisch geadresseerd zenuwstelsel waarbij
synaptische verbindingen elektrische impulsen doorgeven naar waar de synaps heen leidt
- synapsen kunnen op vele delen van een neuron verbindingen maken
- axondendritische synapsen: synapsen die verbinden met de dendrieten van het neuron
- axonsomatische synapsen: synapsen die verbinden met het soma van het neuron
- axoaxonische synapsen: synapsen die verbinden aan het begin of het einde van de axon
- synapsen zijn asymmetrisch als de
communicatie ontworpen is in één richting
- de communicatie is anterograde van
het axon van de eerste neuron naar
het dendriet, de soma, of het axon van
het tweede neuron
- dit houdt in dat er presynaptische
elementen zijn die verschillen van
postsynaptische elementen
- vb. neurotransmitters worden
vanuit de presynaptische
zenuw naar het
postsynaptische neuron
gevuurd om op zijn receptoren
te richten
- nadat neuronen gemigreerd zijn, vormen ze
synapsen
- neuronen zijn de cellen van chemische
communicatie in de hersenen -> de hersenen
hebben triljoenen gespecialiseerde connecties
die bekend staan als synapsen
- neuronen hebben vele groottes, lengtes en
vromen die hun functies bepalen
- ook de lokalisatie in de hersenen
- vele neuronen hebben een unieke structuur afhankelijk van waar ze in de hersenen gelokaliseerd
zijn en wat hun functie is -> alle neuronen hebben een cellichaam (soma) en ontvangen neuronen
door dendrieten en sturen informatie naar andere neuronen via een axon
- neurotransmissie heeft een anatomische infrastructuur maar is fundamenteel een chemische
operatie
1
,- het chemisch geadresseerde zenuwstelsel vormt de chemische basis voor neurotransmissie -> dit
houdt het coderen en decoderen van het signaal in en het vervoeren en omzetten van het signaal
Principes van chemische neurotransmissie
- de zes belangrijkste neurotransmissers systemen die worden getarged door psychotropische
medicijnen zijn: serotonine, norepinephrine, dopamine, acetylcholine, glutamaat en GABA
- andere belangrijke neurotransmitters en neuromoduators zijn histamine en verschillende
neuropeptiden en hormonen
- sommige neurotransmitters lijken erg op medicijnen -> God’s pharmacopeia
- vb. de hersenen maakt zijn eigen morfine, marihuana en antidepressanten
- medicijnen maken de neurotransmitters van de hersenen vaak na en werken in het centraal
zenuwstelsel in op het neurotransmittersysteem
- sommige medicijnen zijn eerder ontdekt dan de natuurlijke neurotransmitters
- input op een neuron kan bestaan uit verschillende neurotransmitters die komen van verschillende
neuronale netwerken
- om abnormale neurotransmissie bij patiënten met psychiatrische ziektes te beïnvloeden, is
het nodig om neuronen op specifieke netwerken te richten
- soms moeten meerdere neurotransmitternetwerken beïnvloed worden
- er zijn drie soorten neurotransmissie: klassieke, retrograde en volume neurotransmissie
- klassieke neurotransmissie begint met een elektrisch proces
waarbij neuronen elektrische impulsen sturen van één deel
van de cel naar een ander deel van dezelfde cel via hun axonen
- klassieke neurotransmissie tussen neuronen vereist
een chemische boodschapper of neurotransmitter op
de receptoren van het tweede neuron
- dit gebeurt vaak aan de kanten van
synaptische verbindingen maar niet altijd
- in het postsynaptische neuron kan chemische
informatie omgezet worden in een elektrische
impuls of in verdere chemische reacties
- excitation-secretion coupling is de eerste fase van
chemische neurotransmissie waarbij een elektrische
impuls in het eerste neuron wordt omgezet in een
chemisch signaal bij de synaps tussen het eerste en
tweede neuron
- communicatie binnen het neuron is elektrisch maar
communicatie tussen neuronen is chemisch
- bij retrograde neurotransmissie kan de postsynaptische neuron ‘terugpraten’ tegen de
presynaptische neuron
- chemische stoffen worden van de postsynaptische
neuron naar de presynaptische neuron teruggestuurd
en worden dan naar de celkern toe vervoerd
- de drie groepen retrograde neurotransmitters zijn:
- EC: endocanabinoids die gesynthetiseerd zijn
in de postsynaptische neuron
- NO: nitric oxide die postsynaptische
gesynthetiseerd is en zich verspreidt uit het
postsynaptische membraan en in het
2
, presynaptisch membraan gaat om interactie te hebben met de cyclische
guanosine monofosfaat gevoelige targets
- NGF: nerve growth factor wordt afgescheiden van de postsynaptische
kanten en verspreidt zich naar het presynaptische neuron waar het wordt
opgenomen in de blaasjes en naar de celkern gaat
- dit kan ook door een derde neuron die berichten kan sturen naar de eerste neuron
- volume neurotransmissie of synaptische diffusie neurotransmissie heeft
geen synaps nodig
- chemische stoffen kunnen tijdens een normale neurotransmissie
lekken in de synaptische speelt en terecht komen bij de nabij gelegen
andere receptoren
- niet alle chemische neurotransmissies vinden plaats op synapsen
- bij excitatie-secretie koppeling wordt een elektrische impuls in de presynaptische neuron omgezet
in een chemisch signaal bij de synaps
- als de elektrische impuls de presynaptische axon terminal in gaat veroorzaakt het de vrijlating van
de opgeslagen chemische neurotransmitter
- elektrische impulsen openen ionenkanalen zoals de voltage-gevoelige natrium kanalen
(VSSC’s) en de voltage-gevoelige calciumkanalen door het potentiaal van het membraan
veranderen
- door de natrium in de presynaptische neuron beweegt het elektrische signaal van het
actiepotentiaal door de axon tot het de presynaptische terminal bereikt -> calcium stroomt in
het zenuweinde waar de baasjes hun chemische inhoud in de synaps loslaten
- excitatie-secretie koppeling is dus de manier waarop het neuron een elektrische transacties
omzet in een chemische gebeurtenis
- het proces van neuronstransmissie is een constante omzetting van chemische signalen
naar elektrische signalen en van elektrische signalen terug naar chemische signalen
Signaal transductie cascades
- neurotransmissie kan als een groter geheel worden gezien -> van genoom van de presynaptische
neuron naar het genoom van de postsynaptische neuron en dan weer terug
- deze processen bevatten een chemische berichten en heten signaaltransductie cascades
- er zijn altijd meerdere messengers betrokken waardoor de biochemische aard van de cel veranderd
- een first-messenger is een neurotransmitter die zich hecht aan een receptor waardoor een
chemische second messenger wordt geactiveerd -> een derde messenger kinase wordt geactiveerd
en deze zorgt weer voor fourth-messenger proteïnen om fosfaatproteïnen te vormen -> de
fosfaatproteïne kan verschillende biologische reacties in de neuron veroorzaken
- deze reactie kan ongedaan gemaakt worden via een andere signaaltransductie cascade die
in plaats van kinase, fosfatase activeert en op die manier de vierde messenger deactiveert
- de balans tussen kinase- en fosfatase-activiteit bepaalt de mate van stroomafwaartse
chemische activiteit die wordt vertaald in actieve vierde messengers die verschillende
biologische responsen kunnen activeren
- de vier belangrijkste signaaltransductie cascades zijn:
- G-proteïne gelinkte systemen -> wordt getriggerd door neurotransmitters en de second
messenger is een chemische stof
- ion kanaal gelinkte systemen -> wordt getriggerd door neurotransmitters en de second
messenger is een ion zoals calcium
- hormoon gelinkte systemen -> de second messenger wordt gevormd als het hormoon zijn
3
, receptor vindt en zich bindt
- neurotrofine gelinkte systemen -> er zijn verschillende second messengers zoals proteïnen
- elke signaaltransductie cascade geeft zijn boodschap door van een extracellulaire first messenger
naar een intracellulaire second messenger
- signaaltransductie cascades kunnen uren tot dagen duren en ze kunnen ervoor zorgen dat een gen
aan- of uit wordt gezet
- bij G proteïnen bindt de first messenger zich met de receptor -> de receptor bindt zich met de G
proteïne -> de G proteïne bindt zich met een enzym -> daarna bindt het met de second messenger
- de verschillende signaaltransductie cascades zorgen voor verschillende stroomafwaartse second,
third en volgende chemische messengers
- er zijn twee belangrijke targets van signaaltransductie:
- activatie van fosfaatproteïnen -> dit kan de synthese en loslating van neurotransmitters
veranderen en heeft invloed op ionkanaal geleiding en de algehele activiteit van een neuron
- door de derde messenger fosfatase kan activatie ongedaan worden -> deze
activering of deactivering van de vierde messenger speelt een rol in de regulatie van
chemische neurotransmitter processen
- een third-messenger kinase kan door cAMP geactiveerd worden en een third-
messenger phosphatase kan door calcium geactiveerd worden
- expressie van genen -> neurotransmissie kan genen aan- of uitzetten en zo de expressie
bepalen
- alle signaaltransductie cascades eindigen met het laatste molecuul dat
gentranscriptie beïnvloedt
- G proteïne gelinkte en ionkanaal gelinkte neurotransmitters werken volgens het
CREB systeem dat responsief is voor fosforylatie van zijn eigen units
- als G proteïne gelinkte receptoren kinase activeren, worden enzymen in de celkern
geactiveerd en plakt een fosfaatgroep aan CREB waardoor genen worden geactiveerd
- calcium kan kinase en fosfatese activeren
- genen zijn ook het doel van hormoon signaaltransductie cascade
- activatie van first-messenger neurotrophins leidt tot activatie van enzymen
4
1 Chemische neurotransmissie
- moderne psychofarmacologie is grotendeels het verhaal van de chemische neurotransmissie
Anatomische versus chemische basis van neurotransmissie
- neurotransmissie kan op verschillende manieren beschreven worden: anatomisch, chemisch,
elektrisch
- de anatomische basis van neurotransmissie zijn neuronen en de connecties tussen hun die
synapsen worden genoemd
- dit wordt soms ook aangeduid met de term anatomisch geadresseerd zenuwstelsel waarbij
synaptische verbindingen elektrische impulsen doorgeven naar waar de synaps heen leidt
- synapsen kunnen op vele delen van een neuron verbindingen maken
- axondendritische synapsen: synapsen die verbinden met de dendrieten van het neuron
- axonsomatische synapsen: synapsen die verbinden met het soma van het neuron
- axoaxonische synapsen: synapsen die verbinden aan het begin of het einde van de axon
- synapsen zijn asymmetrisch als de
communicatie ontworpen is in één richting
- de communicatie is anterograde van
het axon van de eerste neuron naar
het dendriet, de soma, of het axon van
het tweede neuron
- dit houdt in dat er presynaptische
elementen zijn die verschillen van
postsynaptische elementen
- vb. neurotransmitters worden
vanuit de presynaptische
zenuw naar het
postsynaptische neuron
gevuurd om op zijn receptoren
te richten
- nadat neuronen gemigreerd zijn, vormen ze
synapsen
- neuronen zijn de cellen van chemische
communicatie in de hersenen -> de hersenen
hebben triljoenen gespecialiseerde connecties
die bekend staan als synapsen
- neuronen hebben vele groottes, lengtes en
vromen die hun functies bepalen
- ook de lokalisatie in de hersenen
- vele neuronen hebben een unieke structuur afhankelijk van waar ze in de hersenen gelokaliseerd
zijn en wat hun functie is -> alle neuronen hebben een cellichaam (soma) en ontvangen neuronen
door dendrieten en sturen informatie naar andere neuronen via een axon
- neurotransmissie heeft een anatomische infrastructuur maar is fundamenteel een chemische
operatie
1
,- het chemisch geadresseerde zenuwstelsel vormt de chemische basis voor neurotransmissie -> dit
houdt het coderen en decoderen van het signaal in en het vervoeren en omzetten van het signaal
Principes van chemische neurotransmissie
- de zes belangrijkste neurotransmissers systemen die worden getarged door psychotropische
medicijnen zijn: serotonine, norepinephrine, dopamine, acetylcholine, glutamaat en GABA
- andere belangrijke neurotransmitters en neuromoduators zijn histamine en verschillende
neuropeptiden en hormonen
- sommige neurotransmitters lijken erg op medicijnen -> God’s pharmacopeia
- vb. de hersenen maakt zijn eigen morfine, marihuana en antidepressanten
- medicijnen maken de neurotransmitters van de hersenen vaak na en werken in het centraal
zenuwstelsel in op het neurotransmittersysteem
- sommige medicijnen zijn eerder ontdekt dan de natuurlijke neurotransmitters
- input op een neuron kan bestaan uit verschillende neurotransmitters die komen van verschillende
neuronale netwerken
- om abnormale neurotransmissie bij patiënten met psychiatrische ziektes te beïnvloeden, is
het nodig om neuronen op specifieke netwerken te richten
- soms moeten meerdere neurotransmitternetwerken beïnvloed worden
- er zijn drie soorten neurotransmissie: klassieke, retrograde en volume neurotransmissie
- klassieke neurotransmissie begint met een elektrisch proces
waarbij neuronen elektrische impulsen sturen van één deel
van de cel naar een ander deel van dezelfde cel via hun axonen
- klassieke neurotransmissie tussen neuronen vereist
een chemische boodschapper of neurotransmitter op
de receptoren van het tweede neuron
- dit gebeurt vaak aan de kanten van
synaptische verbindingen maar niet altijd
- in het postsynaptische neuron kan chemische
informatie omgezet worden in een elektrische
impuls of in verdere chemische reacties
- excitation-secretion coupling is de eerste fase van
chemische neurotransmissie waarbij een elektrische
impuls in het eerste neuron wordt omgezet in een
chemisch signaal bij de synaps tussen het eerste en
tweede neuron
- communicatie binnen het neuron is elektrisch maar
communicatie tussen neuronen is chemisch
- bij retrograde neurotransmissie kan de postsynaptische neuron ‘terugpraten’ tegen de
presynaptische neuron
- chemische stoffen worden van de postsynaptische
neuron naar de presynaptische neuron teruggestuurd
en worden dan naar de celkern toe vervoerd
- de drie groepen retrograde neurotransmitters zijn:
- EC: endocanabinoids die gesynthetiseerd zijn
in de postsynaptische neuron
- NO: nitric oxide die postsynaptische
gesynthetiseerd is en zich verspreidt uit het
postsynaptische membraan en in het
2
, presynaptisch membraan gaat om interactie te hebben met de cyclische
guanosine monofosfaat gevoelige targets
- NGF: nerve growth factor wordt afgescheiden van de postsynaptische
kanten en verspreidt zich naar het presynaptische neuron waar het wordt
opgenomen in de blaasjes en naar de celkern gaat
- dit kan ook door een derde neuron die berichten kan sturen naar de eerste neuron
- volume neurotransmissie of synaptische diffusie neurotransmissie heeft
geen synaps nodig
- chemische stoffen kunnen tijdens een normale neurotransmissie
lekken in de synaptische speelt en terecht komen bij de nabij gelegen
andere receptoren
- niet alle chemische neurotransmissies vinden plaats op synapsen
- bij excitatie-secretie koppeling wordt een elektrische impuls in de presynaptische neuron omgezet
in een chemisch signaal bij de synaps
- als de elektrische impuls de presynaptische axon terminal in gaat veroorzaakt het de vrijlating van
de opgeslagen chemische neurotransmitter
- elektrische impulsen openen ionenkanalen zoals de voltage-gevoelige natrium kanalen
(VSSC’s) en de voltage-gevoelige calciumkanalen door het potentiaal van het membraan
veranderen
- door de natrium in de presynaptische neuron beweegt het elektrische signaal van het
actiepotentiaal door de axon tot het de presynaptische terminal bereikt -> calcium stroomt in
het zenuweinde waar de baasjes hun chemische inhoud in de synaps loslaten
- excitatie-secretie koppeling is dus de manier waarop het neuron een elektrische transacties
omzet in een chemische gebeurtenis
- het proces van neuronstransmissie is een constante omzetting van chemische signalen
naar elektrische signalen en van elektrische signalen terug naar chemische signalen
Signaal transductie cascades
- neurotransmissie kan als een groter geheel worden gezien -> van genoom van de presynaptische
neuron naar het genoom van de postsynaptische neuron en dan weer terug
- deze processen bevatten een chemische berichten en heten signaaltransductie cascades
- er zijn altijd meerdere messengers betrokken waardoor de biochemische aard van de cel veranderd
- een first-messenger is een neurotransmitter die zich hecht aan een receptor waardoor een
chemische second messenger wordt geactiveerd -> een derde messenger kinase wordt geactiveerd
en deze zorgt weer voor fourth-messenger proteïnen om fosfaatproteïnen te vormen -> de
fosfaatproteïne kan verschillende biologische reacties in de neuron veroorzaken
- deze reactie kan ongedaan gemaakt worden via een andere signaaltransductie cascade die
in plaats van kinase, fosfatase activeert en op die manier de vierde messenger deactiveert
- de balans tussen kinase- en fosfatase-activiteit bepaalt de mate van stroomafwaartse
chemische activiteit die wordt vertaald in actieve vierde messengers die verschillende
biologische responsen kunnen activeren
- de vier belangrijkste signaaltransductie cascades zijn:
- G-proteïne gelinkte systemen -> wordt getriggerd door neurotransmitters en de second
messenger is een chemische stof
- ion kanaal gelinkte systemen -> wordt getriggerd door neurotransmitters en de second
messenger is een ion zoals calcium
- hormoon gelinkte systemen -> de second messenger wordt gevormd als het hormoon zijn
3
, receptor vindt en zich bindt
- neurotrofine gelinkte systemen -> er zijn verschillende second messengers zoals proteïnen
- elke signaaltransductie cascade geeft zijn boodschap door van een extracellulaire first messenger
naar een intracellulaire second messenger
- signaaltransductie cascades kunnen uren tot dagen duren en ze kunnen ervoor zorgen dat een gen
aan- of uit wordt gezet
- bij G proteïnen bindt de first messenger zich met de receptor -> de receptor bindt zich met de G
proteïne -> de G proteïne bindt zich met een enzym -> daarna bindt het met de second messenger
- de verschillende signaaltransductie cascades zorgen voor verschillende stroomafwaartse second,
third en volgende chemische messengers
- er zijn twee belangrijke targets van signaaltransductie:
- activatie van fosfaatproteïnen -> dit kan de synthese en loslating van neurotransmitters
veranderen en heeft invloed op ionkanaal geleiding en de algehele activiteit van een neuron
- door de derde messenger fosfatase kan activatie ongedaan worden -> deze
activering of deactivering van de vierde messenger speelt een rol in de regulatie van
chemische neurotransmitter processen
- een third-messenger kinase kan door cAMP geactiveerd worden en een third-
messenger phosphatase kan door calcium geactiveerd worden
- expressie van genen -> neurotransmissie kan genen aan- of uitzetten en zo de expressie
bepalen
- alle signaaltransductie cascades eindigen met het laatste molecuul dat
gentranscriptie beïnvloedt
- G proteïne gelinkte en ionkanaal gelinkte neurotransmitters werken volgens het
CREB systeem dat responsief is voor fosforylatie van zijn eigen units
- als G proteïne gelinkte receptoren kinase activeren, worden enzymen in de celkern
geactiveerd en plakt een fosfaatgroep aan CREB waardoor genen worden geactiveerd
- calcium kan kinase en fosfatese activeren
- genen zijn ook het doel van hormoon signaaltransductie cascade
- activatie van first-messenger neurotrophins leidt tot activatie van enzymen
4
